抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征及預后相關因素分析

吳 雁，彭 鋒，王 蓉，陽清偉，鄭維紅，陳星宇

廈門大學附屬中山醫院神經內科，福建 廈門 361004

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）腦炎是最常見的自身免疫性腦炎。自DALMAU 等[1]于2008 年首次報道抗NMDAR 腦炎以來，有關該病的探討日益增多。抗NMDAR 腦炎多見于年輕女性，常合并卵巢畸胎瘤，少數可合并其他腫瘤如胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤等。在絕大多數抗NMDAR腦炎患者的腦脊液中可檢測到抗NMDAR 抗體，但是血清抗NMDAR 抗體檢測陽性率較低，并且抗體效價可隨病程發展以及是否接受免疫治療而變化。位于突觸后膜上的抗NMDAR 抗體通過結合內化NMDAR 亞單位GluN1（也稱為NR1），使NMDAR 可逆性失活，導致NMDAR 介導的突觸功能喪失。抗NMDAR 腦炎患者可表現為典型的臨床綜合征，包括前驅期以低熱、頭痛和疲倦為主，而后則出現精神癥狀如焦慮、睡眠及記憶障礙、精神病樣癥狀、錯覺以及幻覺等；隨著病情的進展，可出現不自主運動如口舌面部運動障礙、自主神經功能紊亂、癲癇發作和意識障礙，在此期間可出現中樞性低通氣，甚至需要呼吸機支持治療。腦脊液改變多以淋巴細胞反應為主，蛋白水平正常或輕度升高，60%可檢測出寡克隆帶。約50%的患者顱腦磁共振成像提示正常，其余患者在T2 或液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列可見稍高信號病灶，位于海馬、小腦或大腦皮質、額葉基底部或島葉、基底節區、腦干甚至脊髓，病灶和鄰近腦膜可出現輕度強化[2]。大多數患者的腦電圖表現為異常，但多為非特異性慢波，部分患者可檢出癲癇波，也可見到廣泛的δ 頻段慢波或極度δ 刷（extreme delta brush，EBD），后者被認為是抗NMDAR 腦炎相對特異的腦電圖表現[3]。75%的患者經免疫治療可完全恢復或僅留輕微后遺癥，尤其是在疾病早期即接受免疫干預的患者。一線治療包括糖皮質激素、丙種球蛋白、血漿置換、手術切除畸胎瘤或聯合治療，二線治療包括利妥昔單抗和（或）環磷酰胺。20%～25%的患者可以出現復發[2]。

本研究旨在探討抗NMDAR 腦炎患者的臨床特征及預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

2012 年1 月—2020 年1 月在廈門大學附屬中山醫院神經內科就診、臨床表現符合抗NMDAR 腦炎診斷標準[4]，并且經細胞檢測法（cell-based assay，CBA）證實腦脊液和（或）血清抗NMDAR 抗體陽性的患者。剔除患有中樞神經系統感染（如病毒、結核、細菌、梅毒、隱球菌和寄生蟲等感染）、腦血管病、風濕免疫性疾病的神經系統損害、中樞神經系統脫髓鞘疾病、中樞神經系統腫瘤、克-雅病、感染及代謝性腦病、線粒體腦病、其他癲癇綜合征、藥物中毒以及有明確精神病史的患者。所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的一般人口學資料（年齡和性別）以及有無前驅感染、本次發病時的臨床表現（精神癥狀、癲癇、意識障礙、前驅期發熱及頭痛，以及以口面部為主的不自主運動等）、腰椎穿刺腦脊液檢測指標（顱內壓、白細胞數、蛋白水平）、顱腦磁共振成像檢查結果、腦電圖（electroencephalogram，EEG）檢查結果、腦脊液及血清抗NMDAR 抗體水平、啟動免疫治療的時間、入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）的時間、總住院時間、出院時及隨訪6 個月時的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分等資料。

mRS 評分反映患者的生活自理能力。0 分：完全沒有癥狀；1 分：盡管有癥狀，但未見明顯殘疾，能夠完成所有經常從事的職責和活動；2 分：輕度殘疾，不能完成所有以前從事的活動，但能處理個人事務而不需要幫助；3 分：中度殘疾，需要一些協助，但行走不需要協助；4 分：重度殘疾，離開他人協助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5 分：嚴重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續護理和照顧；6 分：死亡。

1.3 統計學方法

應用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的連續變量（顱內壓和總住院時間）以表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的連續變量（年齡、腦脊液白細胞數、腦脊液蛋白水平、啟動免疫治療的時間、入住ICU 的時間）以中位數進行描述，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗；分類變量（性別、臨床表現、磁共振成像檢查結果、EEG 檢查結果、抗NMDAR 抗體水平、出院及隨訪6 個月時的mRS 評分）以頻數及構成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素分析及logistic 回歸模型分析出院及隨訪6 個月時mRS 評分的相關影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗NMDAR 腦炎患者臨床表現情況

本研究共納入28 例抗NMDAR 腦炎患者，其中男性17 例（60.7%），女性11 例（39.3%）；2 例年齡為15～＜18 歲（分別為15 歲和17歲），26 例≥18 歲，平均年齡為29.64 歲（范圍：19.75～35.75 歲）；有前驅感染病史者5 例（17.9%），其中4 例為上呼吸道感染（表現為鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽和咳痰等），1 例表現為腹瀉等消化系統癥狀；20 例（71.4%）有精神癥狀，20例（71.4%）有認知及記憶障礙，16 例（57.1%）患有癲癇，11 例（39.3%）有不同程度的意識改變，11 例（39.3%）有前驅期的發熱及頭痛，10例（35.7%）有自主神經功能紊亂，8 例（28.6%）有以口面部為主的不自主運動，5 例（17.9%）有睡眠障礙，2 例（7.1%）有部分性失語，1 例（3.6%）有頑固性嘔吐，1 例（3.6%）有聲帶麻痹及中樞性低通氣（圖1）。

圖1 28 例抗NMDAR 腦炎患者臨床癥狀匯總。NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體。

28 例抗NMDAR 腦炎患者中，20 例（71.4%）有上述1～4 種癥狀，8 例（28.6%）有≥4 種癥狀。2 例（7.1%）合并畸胎瘤，均在癥狀好轉出院后轉診至婦科接受手術治療；未發現合并其他腫瘤的患者。

2.2 抗NMDAR 腦炎患者輔助檢查結果情況

24 例（85.7%）患者發病早期的腰椎穿刺腦脊液檢查結果異常，其中顱內高壓（顱內壓＞200 mm H2O）者14 例（50%）[顱內壓＞300 mm H2O有4 例（14.3%）]，顱內壓正常者14 例（50.0%）；平均顱內壓為（203.93±83.14）mm H2O（95%置信區間：171.69～236.17 mm H2O）。

腦脊液細胞數增加者24 例（85.7%），均以淋巴細胞為主；細胞數正常者4 例（14.3%）；平均細胞數為72.04×106/L。

腦脊液蛋白水平升高（蛋白水平＞450 mg/L）者8 例（28.6%），正常者20 例（71.4%）；平均蛋白水平為452.61 mg/L。

顱腦磁共振成像異常者14 例（50.0%），其中顳葉及海馬T2 或FLAIR 高信號者5 例（17.9%），腦膜強化者6 例（21.4%），小腦病灶者1 例（3.6%），胼胝體壓部病灶者1 例（3.6%），雙側顳葉萎縮者1 例（3.6%）。

EEG 異常者28 例（100.0%），均是以額顳葉為主的各導聯多量慢波；檢出尖波和棘波者3 例（10.7%），其中2 例出現在顳極和前中顳區，1 例出現在右頂葉和中央區；檢出EBD 者5 例（17.9%）。28 例患者的腦脊液中均檢出抗NMDAR 抗體（100.0%），其中10 例的抗體效價為1：1（35.7%），12 例的抗體效價為1：10（42.9%），6 例的抗體效價為1：32（21.4%）；血清抗NMDAR 抗體陽性22 例（78.6%），11 例抗體效價為1：10（39.3%），6 例抗體效價為1：32（21.4%），5 例抗體效價為1：320（17.9%）（圖2）。

圖2 28 例抗NMDAR 腦炎患者輔助檢查結果與mRS 評分的關系。NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；EEG：腦電圖；MR：磁共振；mRS：改良Rankin 量表。

2.3 抗NMDAR 腦炎患者的治療及預后

17 例患者因昏迷、癲癇持續狀態、躁動或激惹入住ICU，平均入住ICU 的時間為9.07 d。

所有28 例患者均接受一線免疫治療，即給予糖皮質激素和丙種球蛋白或血漿置換治療。其中，單一免疫治療主要是糖皮質激素治療，聯合免疫治療是聯合上述2 種或3 種方法，可重復多個療程。從發病至開始免疫治療的平均時間為28.14 d。平均住院時間為（32.50±15.93）d（95%置信區間：26.32～38.68 d）。大多數患者出院時癥狀基本緩解，無患者發生重度殘疾或死亡。出院時的mRS 評分為0 分者5 例（17.9%），1 分者7 例（25%），2 分者4 例（14.3%），3 分者9 例（32.1%），4 分者3 例（10.7%）。隨訪6個月時，mRS 評分進一步下降，其中0 分者9 例（32.1%）、1 分 者12 例（42.9%）、2 分 者4 例（15.3%）、3 分者3 例（10.7%）、4 分或以上者0 例（0%）。隨訪6 個月期間未見明確復發病例。

2.4 抗NMDAR 腦炎患者預后相關因素分析

2.4.1 預后的單因素分析

目前對于抗NMDAR 腦炎患者的預后，尚缺乏統一的判斷標準，本研究根據TITULAER 等[4]提出的判斷標準，將mRS 評分作為預后判斷指標，以2 分為界，≤2 分表示預后良好，＞2 分表示預后不良。

單因素分析結果顯示，出院時mRS 評分與有無意識障礙、顱內壓和入住ICU 時間顯著相關（P=0.009，P=0.029，P=0.037）；隨 訪6 個月時的mRS 評分與有無意識障礙、血清抗體效價和腦脊液白細胞數顯著相關（P=0.046，P=0.013，P=0.028），見表1。

表1 28 例抗NMDAR 腦炎患者出院及隨訪6 個月時mRS 評分的單因素分析

2.4.2 預后的多因素分析

多因素分析結果顯示，顱內壓升高是出院時預后不良的獨立危險因素（比值比：1.016，P＝0.027），見表2。腦脊液白細胞數增加是隨訪6個月時預后不良的獨立危險因素（比值比：1.029，P＝0.044），見表3。

表2 出院時mRS 的多因素分析

表3 隨訪6 個月時mRS 的多因素分析

3 討論

近年來，對抗NMDAR 腦炎的認識逐漸深入。由于該病相對罕見，因此已發表的研究大多為小樣本回顧性研究，尚缺乏大樣本的多中心隨機對照研究。本研究中，抗NMDAR 腦炎患者的臨床癥狀、腦脊液的變化、顱腦磁共振成像的表現以及腦電圖的異常表現均與以往報道的結果大致相符。既往研究顯示，抗NMDAR 腦炎患者中38%合并腫瘤（其中94%為卵巢畸胎瘤[5]），并且該病具有地區及種族異質性，推測可能與人類白細胞抗原位點的基因異質性有關，如黑種人群體合并卵巢畸胎瘤的比例明顯較高[2]，而亞洲人群合并卵巢畸胎瘤的比例較低[6]。本研究中，28 例抗NMDAR 腦炎患者經胸部及盆腔CT 以及腹部及婦科彩色多普勒超聲檢查發現合并卵巢畸胎瘤的比例僅為7.1%，并且無合并其他腫瘤者。鑒于本研究中男性患者較多，不排除在后續隨訪過程中發現卵巢畸胎瘤的可能。

與成人相比，兒童抗NMDAR 腦炎具有自身特點，如起病以癲癇發作及運動障礙較為常見，精神行為異常相對少見，并且較少出現記憶障礙和中樞性低通氣[4]。一些研究認為，年齡與抗NMDAR 腦炎的預后相關[6]，但這些研究通常同時納入兒童及成人患者。本研究中，抗NMDAR腦炎患者的年齡均≥15 歲，多因素分析結果顯示年齡與預后無顯著相關性。

抗NMDAR 腦炎急性期時，僅約半數的患者會出現頭顱磁共振成像檢查結果異常，并且未發現特異性病灶。目前關于磁共振成像結果與抗NMDAR 腦炎預后相關性的研究較少，并且結論并不一致。GABILONDO 等[7]發現，磁共振成像異常與預后或疾病復發無顯著相關性；BALU 等[8]則發現，磁共振成像結果異常可影響抗NMDAR腦炎患者隨訪1 年時的功能狀態。本研究結果與前一項研究的結果一致，即急性期常規磁共振成像結果異常與抗NMDAR 腦炎患者預后不良無明顯相關性。另一項研究對抗NMDAR 腦炎患者進行了長期隨訪，結果發現磁共振成像表現為廣泛的大腦萎縮是可逆的，并且不能提示預后不良，而小腦萎縮則不可逆，并且常提示預后不良[9]。此外，針對結果和功能的改變，功能磁共振可以提供更多的信息。FINKE 等[10]利用靜息態磁共振成像，發現抗NMDAR 腦炎患者的海馬功能連接和白質各向異性數值下降，與記憶喪失及疾病嚴重程度相關。

有研究指出，腦脊液和血清中高抗體效價是抗NMDAR 腦炎預后不良的預測因素[11]，單因素分析結果顯示血清抗體效價可能影響隨訪6 個月時的mRS，但多因素分析結果未得出此結論，可能與抗體檢測的時間節點有關。類似地，EBD 被認為是抗NMDAR 腦炎相對特異的EEG 改變，并且可能與預后相關[3]，但EBD 檢出率不高，可能因為大多出現在病程高峰[12]而出現假陰性。

延遲啟動免疫治療被認為可以影響抗NMDAR 腦炎患者的預后[5,8]，但本研究中啟動免疫治療的時間對預后的影響并未達到統計學意義，而文獻中對于延遲啟動時間的定義也不一致，一些研究認為是從癥狀開始超過4 周以上屬于治療延遲[8]。本研究中，免疫治療啟動時間的范圍相對集中，并且大多在4 周以內，可能導致結論相悖。

既往研究發現，意識障礙尤其是格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Score，GCS）＜8 分或入住ICU 是影響抗NMDAR 腦炎重癥患者死亡率的獨立危險因素[13]。本研究以出院時或隨訪6 個月時的mRS 為結局變量，單因素分析發現2 者可能對預后存在一定影響，但多因素分析顯示未達到統計學意義。

據統計，約70%的抗NMDAR 腦炎患者存在腦脊液改變，通常表現為一過性的顱內壓升高、以淋巴細胞為主的白細胞數增加以及蛋白水平輕度升高[2]。在重癥抗NMDAR 腦炎患者中，42.86%存在顱內高壓[14]，一些個案報道也發現部分患者表現為持續的顱內高壓及自主神經功能不穩[15]。本研究中，1 例31 歲男性患者同樣出現持續顱內高壓，經腰大池置管引流及免疫治療后顱內壓得到控制，但顱內高壓對疾病嚴重程度和預后的影響，目前尚鮮有研究。本研究的多因素分析結果顯示，顱內壓升高是出院時預后不良的獨立危險因素，顱內壓升高推測與谷氨酸能神經傳遞異常導致顱內血管擴張有關，并且異常升高的顱內壓可能引起血壓升高、脈率緩慢以及呼吸不規律等一系列的庫欣反應，從而導致預后不良。

本研究顯示，腦脊液白細胞數增加是隨訪6 個月時預后不良的獨立危險因素，與DE MONTMOLLIN 等[16]的研究結果一致。該研究納入51 例需入住ICU 的抗NMDAR 腦炎患者，按腦脊液白細胞數分成＜5 個/mm3組和＞50個/mm3組，亦得到腦脊液白細胞數較低與預后較高有關[ 比值比：9.83（95% 置信區間：1.07～90.65），P=0.01]；該研究將腦脊液白細胞數作為分類變量，而本研究將其作為連續變量，均提示腦脊液白細胞數是影響抗NMDAR 腦炎預后的獨立危險因素。類似地，BALU 等[8]也認為腦脊液細胞數＞20 個/μL 是抗NMDAR 腦炎患者隨訪1 年功能障礙的獨立危險因素。目前已發現的自身免疫性邊緣葉腦炎有多種類型，由于占主導的抗原特異性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）亞型不同，因此其發病機制和腦脊液改變有所差異。其中，抗NMDAR腦炎以IgG1占主導，致病機制主要為受體內化[2]，多見腦脊液炎性改變。類似表現也可出現在抗突觸后膜α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR）腦炎中。抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體腦炎則以IgG4 占主導，以激活補體機制為主，腦脊液炎性改變少見[17]。腦脊液的變化反映了炎癥狀態下血腦屏障的破壞和腦組織的損害可能導致不良預后。

既往研究表明，抗NMDAR 腦炎的復發率為20%～25%，復發間隔時間為數月甚至數年[2]。本研究中，28 例抗NMDAR 腦炎患者在隨訪6 個月期間未見疾病復發。

本研究為回顧性臨床研究，可能存在選擇偏倚，并且納入病例數較少。此外，部分對一線治療反應不佳的患者能夠通過接受包括利妥昔單抗和環磷酰胺在內的二線免疫治療而獲益，但本研究中的所有患者均接受一線免疫治療，因此難以驗證二線免疫治療對預后的影響。

4 結論

本研究納入28 例以成人為主的抗NMDAR 腦炎患者，發現顱內壓升高是出院時mRS ＞2 分的獨立危險因素，而腦脊液白細胞數增加是隨訪6 個月時mRS ＞2 分的獨立危險因素。因此，應對早期顱內壓及腦脊液白細胞數明顯增加患者給予足夠的重視，采取相對應的措施，以期改善這類患者的預后。