84例肺癌患者應用程序性死亡蛋白-1的免疫不良反應及護理

王艷，何瑞仙，翟敏鋒，蘇偉才，胡雪楠，秦夢媛，汪潘蓉，黃秀秀

（1.國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院a.內科；b.護理部，北京100021；2.北京大學 醫學部，北京100191）

在我國，肺癌發病率和病死率都居惡性腫瘤之首[1-2]。化療、放療、手術是肺癌傳統治療手段，免疫治療是近年來肺癌治療新方法。隨著程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）抑制劑的應用，晚期肺癌患者5年生存率從5%提高到16%[3]。PD-1抑制劑是目前臨床應用最多的免疫檢查點抑制劑，其治療效果使更多肺癌患者受益。同時，該藥也會發生皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性，甚至發生威脅患者生命的肺毒性和心臟毒性等反應，與傳統化療胃腸道反應、骨髓抑制等相比，具有一定的獨特性，需要在護理工作中特別注意。目前，免疫不良反應在可控范圍內，危及生命的毒性反應護理值得重視。經檢索，對于PD-1免疫不良反應發生率、時間、程度及護理相關報道較少。筆者總結125例肺癌患者在筆者所在科室應用PD-1抑制劑后，發生免疫不良反應的特點及護理對策，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 便利選取2019年7月—2020年1月在醫院接受PD-1抑制劑治療的125例肺癌患者。納入標準：（1）病理學確診為肺癌,同期沒有第二腫瘤；（2）接受PD-1抑制劑治療；（3）年齡≥18歲；（4）無認知和交流障礙，能夠電話隨訪。排除標準：有腦轉移患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 用藥方案 采用PD-1抑制劑單藥或PD-1抑制劑聯合化療藥物治療，按照推薦劑量2 mg/kg或3 mg/kg在靜脈藥液配置中心（PIVAS）進行配置，嚴格無菌操作，將PD-1抑制劑加入生理鹽水100 mL中，使用無菌0.2 um過濾器輸液器靜脈滴注30～60 min，前后用生理鹽水沖管，2～3周為1個治療周期。

1.3 不良反應的分級和管理原則 遵循中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南（2019版）[4]，將毒性分為5個級別：G1，輕度毒性，無需住院，不推薦糖皮質激素治療，可以繼續使用PD-1治療；G2，中度毒性，無需住院，局部使用糖皮質激素或口服全身使用，暫停PD-1治療；G3，重度毒性，需住院治療，全身口服或靜脈糖皮質激素治療，可請專科醫師指導，停用PD-1；G4，危及生命的毒性，住院治療并可收入加強護理病房，可請專科醫師指導，全身靜脈糖皮質激素治療，永久停用PD-1；G5，與毒性相關的死亡。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0對數據進行統計分析。所有數據收集由1人錄入，1人核實，2人共同完成。用描述性統計方法描述一般資料，計數資料以例數、百分率（%）表示。

2 不良反應分析

2.1 肺癌患者免疫不良反應的構成比 125例患者中，84例出現免疫不良反應，男66例，占79%；年齡≥60歲43例，占51%；非小細胞肺癌75例，占89%，小細胞肺癌9例，占11%；PD-1抑制劑+化療73例，占87%，PD-1抑制劑11例，占13%；65例（77%）患者只發生1種免疫不良反應。

2.2 免疫不良反應癥狀分類及程度分布 84例患者中，皮膚反應最多，31例，占37%；其次為甲狀腺功能異常，29例，占35%；G1級42例（50%），G2級35例（42%），合計占92%。有15例患者終止治療，除疾病進展5例外，其余10例為免疫不良反應，肺毒性-肺炎1例患者死亡；1例心臟毒性-心肌炎患者死亡。見表1。

表1 84例肺癌患者免疫不良反應癥狀類別及程度分布

從表1可見，31例皮膚毒性患者為G1、G2級反應，且發生在第1、第2周期。其發生機制可能與PD-1/PD-L1和CTLA-4受體阻斷介導的T細胞活化密切相關[5]。研究顯示，皮膚毒性的發生率可達34%～40%[6]，常發生在治療早期[7]，與本研究結果一致。皮膚毒性發生率高，且易于發現，因此護理上應盡早采用相應護理措施[8]。

從表1可見，29例甲狀腺功能異常患者為G1、G2級反應，發生在第1、第2周期，5例甲狀腺功能亢進患者發展為甲狀腺功能減退[9]。發生機制可能與T細胞介導的甲狀腺毒性[10]、甲狀腺自身抗體對甲狀腺組織的破壞[11]等有關。本組甲狀腺功能減退患者，血清結果：促甲狀腺激素（TSH）增高、游離T4降低。患者表現為乏力、皮膚蒼白干燥、怕冷、體質量增加、便秘、抑郁等。

2.3 免疫不良反應發生時機 84例免疫不良反應主要發生在第1、第2周期，分別為36例和32例，占發生毒性反應的81%。皮膚毒性和甲狀腺功能異常所占比例最多。見表2。

表2 84例肺癌患者免疫不良反應的發生時機

3 護理

3.1 注重評估觀察與隨訪 本研究中，84例患者發生了不同程度的免疫不良反應，發生率67%（84/125）。其中，79%為男性，77%只發生1種不良反應，92%為輕中度。研究表明，化療患者受多癥狀困擾[12]，免疫治療也存在相同的情況。為了預防和降低免疫不良反應，評估與觀察為護理工作重點之首。在使用PD-1抑制劑治療前，評估患者（尤其是男性患者）一般情況，詢問感染HIV/HBV患者、既往抗腫瘤治療情況等問題；評估影像學、血液學、皮膚黏膜檢查等，尤其是自身免疫性疾病患者，保證治療安全性。治療中，觀察用藥后反應。出院后，定期電話或微信隨訪：癥狀、營養心理狀況、用藥情況及化驗檢查等，以便發現免疫不良反應是否加重或新出現，及時就診并通知醫師，根據反應級別對癥治療，做好相關護理。

3.2 常見免疫不良反應護理對策 從表1可見，81%免疫不良反應主要發生在化療的第1、第2周期，皮膚毒性和甲狀腺功能異常所占比例最多。針對此，提出護理對策如下。

3.2.1 將心理護理與健康宣教相結合 PD-1抑制劑作為腫瘤治療的新藥，單藥治療只有10%的適宜人群，在臨床中免疫聯合化療可能更能夠獲益[9]。但是從經濟壓力、治療效果，還有可能出現的免疫不良反應等問題上，勢必會給癌癥患者造成一定程度的緊張、焦慮情緒。治療中為患者營造良好的病室環境，醫生和護士床旁完成口頭宣教，發放紙質版宣教小冊子，并讓患者復述以強化宣教效果，做好充分的心理準備，鼓勵患者說出感受，幫助樹立戰勝疾病的信心，促進治療順利完成。

3.2.2 皮膚毒性護理 注意飲食清淡，避免辛辣、刺激食物；穿純棉衣物，溫水清洗，減少對皮膚的刺激；做好心理護理等。表1中，G1級20例患者手背、四肢、胸背部出現散在紅色小點，伴有或不伴有瘙癢，局部使用潤膚劑，外用糖皮質激素的軟膏。G2級11例患者片狀紅疹，伴有瘙癢，以胸部最明顯，在G1級治療基礎上，口服抗組胺藥、糖皮質激素等，避免將皮膚抓破，出現感染現象[13]。同時，警惕Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrosis，SJS/TEN）的發生，以免加重皮膚毒性程度，終止治療。

3.2.3 甲狀腺功能異常護理 本組出現29例甲狀腺功能減退。給予溫水洗澡，保持皮膚清潔，涂潤膚乳，及時添加柔軟、棉質衣物，注重保暖，提升體溫；合理飲食，宜高蛋白、高維生素、高纖維、低脂飲食；適當活動，如散步、按摩腹部，以促進腸蠕動，減輕便秘；觀察患者意識、精神狀態，解釋甲狀腺功能減退原因，減輕焦慮、恐懼等心理，必要時可心理狀態評估。

3.2.4 高血糖護理 本研究中，有6例患者出現高血糖，均順利完成治療。治療期間監測患者血糖情況，必要時請內分泌科會診。出院后定期隨訪，提供規范的健康教育：合理飲食，包括控制總熱能、適量碳水化合物、充足食物纖維和蛋白質、控制脂肪攝入量；保持運動，每日餐后0.5～1 h進行散步、騎自行車、太極拳等活動，至少每周3次，每次0.5 h；定期監測血糖情況，堅持規律用藥。

3.3 重度（G3級）以及致死性（G5級）不良反應的護理對策

3.3.1 肝臟毒性護理 文獻報道發生率約為5%，中、重度的ALT/AST升高發生率約為1%～2%[4]，這與本研究相似。本組中3例患者由于ALT＞正常5～20倍ULN，總膽紅素＞正常3～10倍ULN，而停止使用PD-1抑制劑治療。在護理中加強心理護理；指導患者戒煙、戒酒；多食高蛋白、高維生素、清淡、易消化飲食；適當運動，注意勞逸結合；定期檢查肝功能，遵醫囑使用保肝藥物、潑尼松等。現患者肝功能恢復正常。

3.3.2 輸注反應護理 本研究中1例患者輸液中出現寒戰、體溫39.5℃，呼吸困難，立即停止輸入PD-1抑制劑，嚴格無菌操作更換輸液器及生理鹽水，給予心電監護，吸氧2 L/min，物理降溫，苯海拉明和糖皮質激素治療，1 h后體溫降至38.0℃，3 h后體溫降至正常，呼吸困難較前明顯減輕，第2天緩解。同時做好生活護理，及時更換被服及病員服，做好解釋，減輕心理壓力。

3.3.3 肺毒性-肺炎護理 本組中2例G1級肺炎經治療后繼續完成后續治療，5例發生肺毒性-肺炎患者終止治療。有研究表明，約33%的患者無癥狀，僅有影像學的異常[14]。重度以上的肺炎發生率0%～

1.5%，是罕見但致命的嚴重不良事件[4]。本組中的肺炎死亡患者，因發熱、胸悶、憋氣告知主管醫生，入院后，積極給予物理降溫、低流量吸氧2 L/min[15-16]，心電監護，嚴格無菌操作，住單間病房，病室每日通風2次，每次30 min，避免交叉感染等措施。監測各項檢查，遵醫囑靜脈滴入甲基潑尼松龍、抗感染治療并補液維持水電解質平衡等營養治療。給予心理支持，協助翻身叩背、更換衣物、保持床單位整潔等生活護理。此患者病情稍穩定轉回當地治療后死亡。

3.3.4 心臟毒性-心肌炎護理 本組中1例心臟毒性-心肌炎是致死的主要原因。本組中心臟毒性患者是護士在治療后1周進行電話隨訪發現，患者主訴乏力、胸悶、胸痛，咳嗽1 d，護士立即讓患者急診就醫，經過ECG和心梗標志物檢查，靜脈大劑量糖皮質激素治療等[17]，患者1 d后搶救無效死亡。通過上述情況，做好患者及家屬的評估觀察、心理護理、健康宣教很重要。特別要反復強調：如有胸悶、胸痛，憋氣等可能危及生命的癥狀，需立即報告醫生并就醫，盡早發現，盡早治療，提高患者及家屬的警覺性，做好病情加重的思想準備。