塞來(lái)昔布聯(lián)合IMRT對(duì)老年中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能和血清腫瘤標(biāo)志物的影響

任孟先，梁 偉，劉 艷*

(1.太和縣人民醫(yī)院 放療科，安徽 太和 236600；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放療科，安徽 合肥 230031)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為一種侵襲、轉(zhuǎn)移性較強(qiáng)的惡性腫瘤，在所有肺癌中的占比高達(dá)80%以上。此病早期不易察覺，約有75%的患者于臨床確診時(shí)病情已進(jìn)展至Ⅲ～Ⅳ期，此時(shí)通過(guò)手術(shù)根除腫瘤病灶的概率較小，多選擇實(shí)施同步放化療治療[1]。作為老年中晚期NSCLC的一線治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，同步化療后不良反應(yīng)重，大大降低了放療的完成率，而遠(yuǎn)期生存率并不理想[2]。最新研究表明，環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)在肺癌等多種惡性腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中起重要作用[3]。經(jīng)研究證實(shí)，COX-2抑制劑可抑制癌細(xì)胞增殖，同時(shí)對(duì)腫瘤化療具有增敏作用[4]，目前已被應(yīng)用于各種惡性腫瘤防治中。本研究將塞來(lái)昔布聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于老年中晚期NSCLC治療中，取得較佳的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究納入對(duì)象為2017年1月至2019年12月于太和縣人民醫(yī)院治療的62例NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為NSCLC，且TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期；2)有可測(cè)量病灶；3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；4)不存在放射治療(簡(jiǎn)稱放療)禁忌證；5)患者同意進(jìn)行相關(guān)治療并自愿加入研究；6)本研究符合《赫爾辛基宣言》有關(guān)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患有其他惡性腫瘤或重大軀體疾病；2)Karnofsky評(píng)分<70分；3)過(guò)敏體質(zhì)；4)入組前1個(gè)月接受過(guò)抗腫瘤治療；5)治療依從性差，或中途更換治療方案；6)脫漏、失訪。將研究對(duì)象隨機(jī)分組，將單純放療的30例患者設(shè)為對(duì)照組，將調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合塞來(lái)昔布治療的32例患者設(shè)為實(shí)驗(yàn)組；對(duì)照組男、女分別為19例、11例；年齡52～78歲，平均(65.0±4.4)歲；腺癌15例，鱗癌12例，腺鱗癌3例；TNM分期：ⅢB期13例，Ⅳ期17例。治療組男、女分別為19例、13例；年齡53～78歲，平均(66.0±5.2)歲；腺癌17例，鱗癌13例，腺鱗癌2例；TNM分期：ⅢB期15例，Ⅳ期17例。對(duì)兩組性別、年齡、病理類型、TNM分期等基線資料做比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；本研究通過(guò)太和縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2017011738)。

1.2 方法

兩組患者均經(jīng)瑞典醫(yī)科達(dá)Synergy直線加速器6MV-X線進(jìn)行放射治療，患者取仰臥位雙上肢置于額前平躺于定位床上，熱塑體膜固定體位，螺旋CT雙期掃描，層厚1 mm，層距3 mm，CT影像片傳至monaco放療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫。靶區(qū)設(shè)置：大體腫瘤靶區(qū)(GTV)：通過(guò)PET-CT、CT等影像可見的腫瘤灶及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)；計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(pGTV)是在GTV的基礎(chǔ)上，上下外放10 mm，前后左右各外放3 mm；腫瘤臨床靶區(qū)(CTV)包括pGTV和區(qū)域淋巴引流區(qū)；CTV上下、前后和左右外放5 mm是計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。放療采用SIB-IMRT，處方劑量95% PTV：50.40 Gy，5 f/W，1.8 Gy/f，共28 f；95% pGTV：60 Gy，5 f/W，2 Gy/f，共30 f。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用塞來(lái)昔布(生產(chǎn)廠商：江蘇正大清江制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193414，規(guī)格：0.2 g)治療，口服給藥，2次/d，3周為1個(gè)周期。兩組均連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.2.1 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè):于治療前、治療后4周采集兩組空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理獲得血清后于-70°C保存。采用放射免疫法檢測(cè)糖類抗原50(carcinoma antigen50，CA50)、糖類抗原125(carcinoma antigen125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)等血清腫瘤標(biāo)志物。

1.2.2 T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè):于治療前、治療后4周采用FACScalibur型流式細(xì)胞儀(BD公司)檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+等。

1.2.3 生存情況:對(duì)兩組進(jìn)行生存隨訪，隨訪起點(diǎn)為開始治療時(shí)間，隨訪終點(diǎn)事件為患者因NSCLC死亡時(shí)間或截至2020年12月30日，統(tǒng)計(jì)兩組3年生存率。

1.2.4 療效判定:治療結(jié)束后根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[5]對(duì)兩組療效進(jìn)行判定。完全緩解(CR)：病灶消失完全，且時(shí)間維持超過(guò)4周；部分緩解(PR)：病灶縮小1/2及以上，時(shí)間維持超過(guò)4周；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶縮小不足1/3；疾病進(jìn)展(PD)：病灶擴(kuò)大，或有新病灶出現(xiàn)。總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 比較近期治療有效率

治療組近期治療總有效率54.55%，明顯高于對(duì)照組的31.82%(P<0.05)(表1)。

表1 兩組近期治療有效率比較Table 1 Comparison of short-term effective rate between the two groups(%)

2.2 比較血清腫瘤標(biāo)志物

兩組治療前血清CA50、CA125、CEA、SCCAg水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組血清CA50、CA125、CEA、SCCAg水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05)，且治療組上述血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 2 Comparison of serum tumor markers before and after treatment between the two

2.3 比較T淋巴細(xì)胞亞群

兩組治療前T淋巴細(xì)胞亞群比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后治療組CD3+、CD4+測(cè)定值與治療前相比明顯增高(P<0.05)，CD8+測(cè)定值與治療前相比明顯降低(P<0.05)，而對(duì)照組CD3+、CD4+測(cè)定值與治療前相比明顯降低(P<0.05)，CD8+測(cè)定值與治療前相比明顯增高(P<0.05)；治療后治療組CD3+、CD4+測(cè)定值明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)，CD8+測(cè)定值明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets before and after treatment in two

2.4 比較遠(yuǎn)期生存情況

對(duì)照組、治療組中位生存時(shí)間分別為15個(gè)月(95%CI：14.9～17.5)、29個(gè)月(95%CI：25.6～31.0)，治療組中位生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組。治療組3年生存率37.50%(12/32)明顯高于對(duì)照組的16.67%(5/30)(P<0.05)(圖1)。

圖1 兩組生存曲線Fig1 Survival curve of two groups

3 討論

NSCLC作為一種常見的肺癌類型，目前已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大疾病。對(duì)于ⅢB期或Ⅳ期的老年患者而言，已經(jīng)失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，放化療是中晚期NSCLC治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。調(diào)強(qiáng)放療是一種安全有效的治療手段，利用放射性直接作用于DNA，引起DNA分子出現(xiàn)斷裂、 交聯(lián)。間接損傷作用于組織間液發(fā)生電離，產(chǎn)生自由基，形成損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[7-8]。兩種效應(yīng)同等重要。因此，尋求NSCLC治療的有效療法，使患者生存獲益成為臨床研究的方向。

近年研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在NSCLC中處于高表達(dá)水平[9]。另有研究顯示，COX-2可通過(guò)誘導(dǎo)血管形成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制其凋亡等多種作用參與NSCLC的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程[10]。COX-2抑制劑能通過(guò)影響COX-2的表達(dá)而發(fā)揮抗血管生成、阻礙腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡等作用。同時(shí)，COX-2抑制劑和放療聯(lián)合應(yīng)用，有助于增強(qiáng)放療的敏感性[11]。塞來(lái)昔布為臨床應(yīng)用頻度較高的一種COX-2抑制劑，有研究將92例晚期非小細(xì)胞肺癌患作者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用調(diào)強(qiáng)放療治療,聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服塞來(lái)昔布，結(jié)果顯示，塞來(lái)昔布能提高調(diào)強(qiáng)放療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效[12]。

T淋巴細(xì)胞亞群為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，CD4+為T輔助細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞免疫應(yīng)答具有調(diào)節(jié)作用；CD8+為T殺傷細(xì)胞，可對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用[13]。研究顯示，NSCLC患者處于細(xì)胞免疫功能遠(yuǎn)低于健康人，而塞來(lái)昔布能夠抑制COX-2誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，有利于提升免疫功能[14]。

綜上所述，塞來(lái)昔布聯(lián)合IMRT在NSCLC治療中應(yīng)用，可有效調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高近期療效及患者遠(yuǎn)期生存率。本研究受樣本量少的限制，其結(jié)論可靠性有待今后擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步驗(yàn)證。