代謝健康型肥胖與非酒精性脂肪性肝病患病率的相關性

許 可，胡 珦，虞偉慧，楊麗娟，顧雪疆

(溫州醫科大學附屬第一醫院 內分泌科，浙江 溫州 325015)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的病程從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，并可能會發展為肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[1]。目前多項研究表明，脂肪肝與糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟疾病的發生風險增加相關[2]。在過去的幾十年中，NAFLD的全球患病率迅速增加[3]，并且在未來十年中可能會繼續增加。它已成為世界上最常見的慢性肝病，并帶來了巨大的臨床和經濟負擔。

已知肥胖是NAFLD的重要危險因素，近來發現NAFLD不僅與肥胖有關，而且與代謝異常有關[4]。肥胖有不同的亞型，例如所謂的“代謝健康”型肥胖(metabolically healthy obese, MHO)，該類型人群存在肥胖，但往往仍具有正常代謝狀態[5]。目前有研究表明，MHO與NAFLD的發病有關[6]，但結論仍存在爭議。現有研究中MHO均通過身體質量指數(body mass index, BMI)定義肥胖，但BMI不能準確反映脂肪分布，腹部脂肪堆積的危害更大，腰圍與腹內脂肪含量相關性最大。因此本研究通過腰圍定義肥胖，以研究MHO與中國人群NAFLD發病之間的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究是REACTION研究基線調查的一部分，該研究在2011至2012年對中國大陸25個社區的259 657位40歲以上的成年人進行了調查[7]，旨在探討糖尿病和癌癥之間的關系。本研究中隨機抽取來自溫州4個社區的4 918名參與者，MHO分析僅限于具有完整人體測量學、實驗室檢查和問卷調查的樣本，總計4 757人。本研究已獲得上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院臨床委員會的批準[批準文號：(2011)臨倫審第(14)號]，所有參與者均已簽署書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 問卷調查:在臨床就診期間使用統一標準問卷來記錄相關信息，包括人口統計學特征(民族、年齡、性別、文化程度、體力勞動強度)、已診斷或經藥物治療的疾病史(NAFLD、卒中、冠心病)，以及生活方式指標，例如體育鍛煉、每周總靜坐時間、吸煙和飲酒狀況等。

1.2.2 體格檢查:每位參與者由訓練有素的醫生按照標準程序進行全面的身體檢查。 檢查內容包括人體測量指標(身高、體質量、腰圍和臀圍)以及血壓測量，計算BMI。

1.2.3 實驗室檢查:至少禁食8 h以上取血，采用自動分析儀測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2.4 MHO的定義:本研究采用2005年國際糖尿病聯合會(IDF)定義代謝綜合征的標準定義代謝健康[8]。根據是否存在腹部肥胖或代謝異常(高血糖、血脂異常和高血壓)對參與者進行分類。1) 肥胖的腰圍標準：男性≥90 cm，女性≥80 cm；2)三酰甘油升高：≥1.7mmol/L(150 mg/dL)，或已接受藥物治療；3)HDL-C水平降低：男性<1.03 mmol/L(40 mg/dL)，女性<1.29 mmol/L(50 mg/dL)，或已接受藥物治療；4)血壓升高：收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mmHg，或已接受藥物治療，或先前已被確診患有高血壓；5)空腹血糖升高：空腹血糖≥100 mg/dL(5.6 mmol/L)，或先前被確診患有2型糖尿病，或已接受藥物治療。根據腹部肥胖和代謝健康分成4種表型：1) 存在肥胖但沒有任何代謝異常的患者定義為代謝健康肥胖(MHO)；2) 具有一種或多種代謝異常的肥胖人群定義為代謝異常肥胖(MUO); 3) 同樣，非肥胖個體分別根據代謝異常的存在與否被分為代謝健康非肥胖(MHNO)或4) 代謝異常非肥胖(MUNO)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般情況

本研究基本共納入具有完整人體測量學、實驗室檢查和問卷調查的樣本，總計4 757人，男性 1 530人，女性3 227人。參與者中肥胖的總體患病率為63.2%，根據代謝是否健康，分為代謝健康型肥胖(MHO)1 068人(22.4%)和代謝異常型肥胖(MUO)1 940人(40.8%)。 無肥胖的參與者分為代謝健康非肥胖(MHNO)940人(19.8%) 和代謝異常非肥胖(MUNO) 809人(17%)。與代謝健康的人群相比，代謝異常人群年齡更大，現在有飲酒和吸煙習慣。在臨床特征方面，代謝異常人群的血壓、FBG、TG和HbA1c較高。 MHO患者卒中和冠心病的患病率最低。 NAFLD的患病率為43.5%，在肥胖的各個表型中，患病率從高到低分別為MUO、MUNO、MHO和MHNO(表1)。

表1 受試者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of study participants

2.2 NAFLD的患病風險

與MHNO人群相比，MUNO、 MHO和MUO的NAFLD患病率分別增加了5.87、3.38和9.42倍。對性別、年齡、受教育程度、體育鍛煉、飲酒和吸煙等因素進行調整之后，結果沒有實質性改變(表2)。通過BMI定義肥胖，仍可以得出相同結論。

表2 不同表型肥胖(腰圍定義肥胖)的NAFLD發病風險Table 2 NAFLD risk of different phenotypes of obesity(defined by waist circumference)

3 討論

本研究采用橫斷面研究的方法，分析了MHO的患病率及流行特征，發現MUNO、MHO和MUO的NAFLD患病率均顯著高于MHNO，提示肥胖本身與NAFLD發病風險增高有關，與代謝是否異常無關。

目前關于MHO的定義尚無共識，這是不同研究結果存在差異點的原因之一[9]。MHO在定義上的差異主要取決于對肥胖和代謝異常的定義，在大多數研究中，將BMI≥30作為診斷肥胖的切點，有些研究中，根據WHO對亞洲人肥胖的定義，將BMI≥25作為切點[10]。但BMI不能很好地反映全身脂肪分布情況，與BMI相比，腰圍超標與健康問題及更高的全因死亡率有關[11]。本研究采用2005年國際糖尿病聯盟全球共識中的中國人群的標準，即男性腰圍≥90 cm、女性≥80 cm作為切點來定義肥胖[8]。對于代謝異常的定義，大多數研究主要基于代謝綜合征的診斷，主要包含血壓、血脂、血糖這3方面指標[12]。本研究采用IDF2005定義代謝綜合征的標準來定義代謝異常。

目前認為肥胖、胰島素抵抗、代謝異常是NAFLD的危險因素，但代謝正常型肥胖與NAFLD患病風險的相關研究較少。對3 359人回顧性分析發現，肥胖和代謝健康與中國老年男性NAFLD顯著相關[13]。本研究中MUNO、MHO和MUO的NAFLD患病率高于MHNO人群，提示MHO并非沒有危害。

目前肥胖導致NAFLD的機制仍未明確，脂肪組織是活躍的內分泌器官，其產生并釋放具有多種促炎和其他潛在作用的脂肪因子可能參與了NAFLD的發病[14]。而MHO與MUO人群存在類似的炎癥基因表達改變。本研究中未測相關炎性因子，機制仍待進一步驗證。也有研究認為MHO只是暫時的一個中間狀態，其中一部分個體會發展為代謝異常肥胖[ 15]。總之，MHO可能并非一個無害的肥胖表型，對于肥胖人群，無論是否存在代謝異常都應當積極采取干預措施。

本研究尚存在以下不足之處：1) 本研究為橫斷面研究，雖然發現MHO與NAFLD的發病相關，但不能確定兩者存在因果聯系；2) 脂肪率也是診斷肥胖的指標之一，但本研究受限于檢測設備未能采集該指標。

綜上所述，相比健康人群，代謝健康肥胖人群的NAFLD患病風險更高，肥胖人群無論代謝健康與否都應積極篩查NAFLD，其機制還有待進一步研究。