度洛西汀聯合羥考酮緩釋片、唑來膦酸治療骨轉移中重度神經病理性癌痛的療效觀察△

曾媛，孫建海

1江漢大學醫學院，武漢430056

2江漢大學附屬湖北省第三人民醫院腫瘤科，武漢430033

癌痛影響著約70%的晚期腫瘤患者，超過一半的患者經歷著中到重度的癌痛。神經病理性癌痛（malignant neuropathic pain，MNP）是由腫瘤本身（原發腫瘤或轉移瘤）或腫瘤相關治療引起的神經損傷導致的，據報道發生率高達40%，MNP的臨床特征與傷害感受性疼痛不同，既有超敏癥狀（灼熱、刺痛和電感），又有低敏癥狀（麻木和肌肉無力）。將MNP與其他腫瘤相關疼痛區分開很重要，因為它與不良預后相關，需要不同的治療策略。骨骼是繼肺和肝之后第三常見的轉移部位，60%～84%的晚期腫瘤患者會經歷不同程度的骨痛，乳腺癌、肺癌和前列腺癌共同導致了80%的腫瘤轉移到骨骼，而爆發痛發生在約75%的骨轉移患者中，通常比背景性疼痛帶來更大的治療問題。已有研究證實，與單用羥考酮緩釋片相比，羥考酮緩釋片聯合唑來膦酸能更好地提高骨轉移癌痛患者的生活質量，明顯減少羥考酮緩釋片的用量。近年來，國內外指南均表明，輔助鎮痛藥（抗抑郁藥和抗驚厥藥等）常用于輔助阿片類藥物治療MNP、骨轉移性癌痛和癌性內臟痛，但未具體說明哪一類輔助鎮痛藥對骨轉移MNP患者更好。臨床有研究比較了普瑞巴林和度洛西汀在糖尿病性周圍神經病理性疼痛、肌纖維痛中的鎮痛療效，有的研究認為度洛西汀優于普瑞巴林，有的研究卻認為度洛西汀和普瑞巴林療效相同。國外有針對MNP的研究認為單用度洛西汀鎮痛療效不如單用普瑞巴林，也有研究認為在肺癌MNP中，單用度洛西汀比單用普瑞巴林能更顯著地降低疼痛評分。目前國內外仍缺乏度洛西汀和普瑞巴林分別作為抗抑郁藥和抗驚厥藥聯合羥考酮緩釋片、唑來膦酸在骨轉移中重度MNP患者中的對比研究。因此，本研究旨在比較羥考酮緩釋片、唑來膦酸聯用不同類型的輔助鎮痛藥對骨轉移中重度MNP患者的療效及安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月至2019年11月江漢大學附屬湖北省第三人民醫院收治的117例骨轉移癌合并中重度MNP的患者。納入標準：①經病理學及影像學檢查明確診斷為惡性腫瘤合并骨轉移，伴有熱灼感、冷凍感、瘙癢、刺痛感或“針刺痛”、麻木等MNP表現，利茲神經病理性癥狀和體征疼痛評分（Leeds assessment of neuropathic symptoms and sign，LANSS）≥12分，數字評分法（numerical rating scale，NRS）評分≥4分；②年齡18～80歲，可正常交流；③預期生存期≥1個月；④東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤2分；⑤自愿加入本研究，可持續隨訪，依從性好；⑥無或放棄有效抗癌治療。排除標準：①存在神經或精神疾病，判定能力異常；②有藥物濫用或成癮史；③有藥物過敏史或存在本研究藥物禁忌證；④存在嚴重的器官功能障礙、生命體征不穩定或確診為腫瘤急癥相關疼痛；⑤入組前1個月內曾使用過抗抑郁藥、抗焦慮藥、雙膦酸鹽類藥物。采取雙盲、隨機數字表法將117例患者分為A組、B組、C組，每組39例。3組患者性別、年齡、病程、疼痛程度、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分、羥考酮基礎用量、原發腫瘤類型比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經江漢大學附屬湖北省第三人民醫院醫學倫理委員會批準［（2018）倫審科第（07）號］，所有患者均知情同意并簽署癌痛治療知情同意書。

表1 3組骨轉移MNP患者的基線特征

1.2 研究方法

所有患者均予以注射用唑來膦酸治療1次，即將4 mg的唑來膦酸溶于100 ml的生理鹽水后靜脈滴注，于15～30 min完成。

A組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片，起始劑量為10 mg/12 h，既往服用過強阿片類藥物則按劑量轉換系數表換算為鹽酸羥考酮緩釋片的劑量，若患者發生爆發痛（NRS＞3分），則給予鹽酸嗎啡片（劑量為單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量的1/2）解救。每12小時評估1次，若NRS＞3分或需解救＞2次或疼痛影響睡眠，則將鹽酸羥考酮緩釋片的單次劑量增加1/2，以此類推，直到NRS評分≤3分時維持該劑量。

B組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片聯合度洛西汀，鹽酸度洛西汀腸溶膠囊口服治療，起始劑量為30 mg/d，1周后根據患者各項評分及耐受程度最大可加量到60 mg/d持續治療，并直到NRS評分≤3分時維持該劑量。

C組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片聯合普瑞巴林，普瑞巴林膠囊口服治療，起始劑量為75 mg/d，每2～3天增加75 mg，1周后根據患者各項評分及耐受程度最大可加量到每天150 mg，每天2次，持續治療，并直到NRS評分≤3分時維持該劑量。

B組和C組患者鹽酸羥考酮緩釋片的用法在治療前1周同A組，在治療1周后只增加度洛西汀或普瑞巴林的劑量而不再增加鹽酸羥考酮緩釋片的劑量。3組患者均入住癌痛病房，接受癌痛規范化治療教育，連續給藥治療1個月。收集每位患者的基線資料，隨訪1個月，評分由2名醫師單獨完成，Kappa系數=0.89～0.97。

1.3 觀察指標

①疼痛：采用NRS評分和爆發痛人均日發作次數進行評估，NRS評分用來評估患者的癌痛程度，劃分為輕（1～3分）、中（4～6分）、重（7～10分）度。②抑郁、焦慮：采用HAMD量表24項版（滿分為78分）和HAMA量表14項版（滿分為56分）進行評估，大于7分表示分別存在抑郁或焦慮，分數越高表示抑郁或焦慮程度越重。③羥考酮使用情況：采用羥考酮人均日劑量進行評估。④生活質量：采用生活質量（quality of life，QOL）評分進行評估，滿分為60分，劃分為良好（51～60分）、較好（41～50分）、一般（31～40分）、差（21～30分）、極差（≤20分）。⑤不良反應。

記錄治療前和治療后1周、治療后2周、治療后1個月時的NRS、HAMD、HAMA評分，治療前和治療后1個月時的羥考酮人均日劑量、爆發痛人均日發作次數、QOL評分，治療后1個月時的不良反應。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 治療前后羥考酮人均日劑量、爆發痛人均日發作次數、生活質量的比較

3組患者羥考酮人均日劑量的組間、時間、交互作用比較，差異均有統計學意義（

F

=8.050，

F

=27.149，

F

=4.272；

P

＜0.05）；3組患者爆發痛人均日發作次數的組間、時間、交互作用比較，差異均有統計學意義（

F

=15.590，

F

=516.198，

F

=15.030；

P

＜0.01）；3組患者QOL評分的組間、時間、交互作用比較，差異均有統計學意義（

F

=25.992，

F

=987.541，

F

=19.055；

P

＜0.01）。組內比較：治療后1個月時A組和C組患者羥考酮人均日劑量均高于治療前，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；3組患者爆發痛人均日發作次數均少于治療前，QOL評分均高于治療前，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。組間比較：治療后1個月B組和C組羥考酮人均日劑量均低于A組，爆發痛人均日發作次數均少于A組，QOL評分均高于A組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；B組和C組比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 治療前后 3組患者羥考酮人均日劑量、爆發痛人均日發作次數、QOL評分的比較（± s）

2.2 治療前后NRS、HAMD和HAMA評分的比較

3組患者NRS評分的組間、時間、交互作用比較，差異均有統計學意義（

F

=54.865，

F

=665.327，

F

=8.972；

P

＜0.01）；3組患者HAMD評分的組間、時間、交互作用比較，差異均有統計學意義（

F

=47.413，

F

=336.737，

F

=5.433；

P

＜0.01）；3組患者HAMA評分的組間、時間、交互作用比較，差異均有統計學意義（

F

=70.732，

F

=499.397，

F

=15.445；

P

＜0.01）。3組患者的NRS、HAMD和HAMA評分在治療后均隨時間逐漸下降（

P

＜0.05）；治療后1周、2周、1個月時A組患者NRS評分均高于B組和C組，C組患者NRS評分高于B組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05），B組和C組患者HAMD和HAMA評分比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 治療前后 3組患者NRS、HAMD、HAMA評分的比較（± s）

2.3 治療 1個月后的不良反應發生情況

治療后1個月3組患者各不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），經對癥處理或劑量調整后均可緩解，且在治療期間均未發生生命體征不穩定、藥物相關的嚴重不良反應。（表4）

表4 治療 1個月后 3組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

有研究顯示，64%的晚期或轉移性腫瘤患者報告疼痛，59%的目前正在接受抗癌治療的患者報告疼痛，三分之一的患者即使在完成根治治療后仍感到疼痛。MNP通常比其他類型的癌痛更難控制，它是由炎性、神經性、缺血性、浸潤性和壓迫機制的綜合作用導致的，涉及一個或多個解剖部位，嚴重影響腫瘤患者的生活質量、睡眠和情緒等。荷蘭的一項對900例腫瘤患者的橫斷面調查研究顯示，每4例患者中就有1例在過去24 h內經歷了中度到重度的疼痛，在每種疼痛水平上，有神經性癥狀的患者比沒有神經性癥狀的患者更容易受到癌痛對日常活動的干擾。而MNP往往對單用阿片類藥物無效。骨轉移癌是MNP最重要的原因之一，患者因骨轉移而經歷疼痛的機制是復雜的，它涉及腫瘤細胞、骨細胞、激活的炎性細胞和骨神經元間的各種相互作用，包括炎癥和神經病理過程，骨轉移癌患者的初始癥狀往往是疼痛。因此，將骨轉移癌痛中的中重度MNP與其他類型的癌痛區分開十分有必要。

已有研究證實，作為第三代雙膦酸鹽代表藥物的唑來膦酸與骨的親和力高，能穩定持久地抑制破骨細胞的活性，誘導破骨細胞凋亡，單用或聯用其他治療能有效減少骨和軟骨腫瘤負荷，抑制血管生成，防止腫瘤細胞入侵和黏附到骨，可有效防治骨轉移癌骨骼相關事件。本研究中，3組患者均接受了羥考酮緩釋片、唑來膦酸治療，不同的是B組患者在此基礎上加用了抗抑郁藥度洛西汀，C組患者加用了抗驚厥藥普瑞巴林。本研究發現，B組在治療后1周、2周、1個月的NRS評分均低于C組和A組，說明聯用度洛西汀能明顯降低骨轉移中重度MNP患者的疼痛評分，效果明顯好于聯用普瑞巴林和未聯用任何輔助鎮痛藥的患者，這與國外的一項研究結果一致，這可能是由于度洛西汀作為一種5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）再攝取抑制劑，能同時阻斷突觸前5-HT和NE轉運蛋白，從而抑制5-HT和NE這兩種神經遞質的再攝取，最終提高癌痛患者的痛閾。有研究顯示，在緩解疼痛癥狀方面，NE遞質系統的作用比5-HT更重要，而普瑞巴林作為一種鈣通道阻滯劑，與鈣通道α2-δ亞單位結合，降低細胞興奮性，僅減少了中樞敏化和傷害性傳遞，雖然對燒傷、刀刺樣疼痛和感覺障礙性疼痛的緩解明顯強于加巴噴丁，但總體止痛效果不如度洛西汀。已有研究表明，普瑞巴林聯合阿片類藥物比單用阿片類藥物能更有效減少骨轉移或MNP患者的爆發痛次數。本研究中，B組在治療后1個月時的爆發痛人均日發作次數與C組比較，差異無統計學意義，說明度洛西汀在減少骨轉移中重度MNP患者爆發痛次數方面與普瑞巴林效果相似，且優于未聯用任何輔助鎮痛藥的患者。

輔助鎮痛藥物與阿片類藥物聯用除了能更有效地緩解單用阿片類藥物無效的骨轉移中重度MNP，還能顯著減少阿片類藥物的用量，與本研究得出的結果一致。本研究顯示在治療后1個月時的羥考酮人均日劑量，3組中僅B組與治療前比較差異無統計學意義，A組和C組均較治療前增加，且B組和C組均低于A組，說明聯用度洛西汀可以明顯降低阿片類藥物的使用量，但最終與聯用普瑞巴林的效果相當，且低于未聯用任何輔助鎮痛藥的患者。在不良反應方面，治療后1個月3組患者各不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義，說明聯用度洛西汀與聯用普瑞巴林、未聯用任何輔助鎮痛藥相比，不增加骨轉移中重度MNP患者止痛的不良反應，安全性較好。

本研究中，治療后1周、2周、1個月時的HAMD評分和HAMA評分，B組和C組比較，差異均無統計學意義，且均低于A組，說明聯用度洛西汀改善骨轉移中重度MNP的情緒障礙（抑郁、焦慮）的能力好于未聯用任何輔助鎮痛藥的患者，但與聯用普瑞巴林相似。有多項研究認為度洛西汀的鎮痛作用獨立于其抗抑郁作用，且抑郁癥患者的軀體疼痛癥狀越重，抗抑郁效果越差。Chu等的研究表明普瑞巴林抗抑郁的機制：首先，其通過減少去極化誘導的神經末梢鈣內流，減少興奮性神經遞質（包括谷氨酸、NE和P物質）的釋放；其次，持續使用阿片類藥物后，μ-阿片受體的漸進性脫敏程度可能會降低；第三，其可能與鈣的α2-δ亞單位結合，從而提高癌痛患者的痛閾。在生活質量方面，B組和C組比較，差異無統計學意義，且均優于A組，說明聯用度洛西汀和聯用普瑞巴林均能提高骨轉移中重度MNP患者的整體生活質量。

綜上所述，相比聯用普瑞巴林，羥考酮緩釋片、唑來膦酸聯用度洛西汀能更有效地降低骨轉移中重度MNP患者的疼痛評分，且與聯用普瑞巴林一樣能有效減少爆發痛次數、羥考酮用量，改善抑郁、焦慮、生活質量，安全性較好。本研究的局限性在于，不同的原發腫瘤合并骨轉移的MNP患者臨床表現可能會有差異，對聯合治療的反應不同，骨轉移部位的不同也會影響癌痛的表現形式及對聯合用藥的敏感性，本研究未將原發腫瘤及骨轉移部位分別作為亞組進一步分析，且樣本量較小，期待未來有更多針對骨轉移MNP不同亞組的大樣本多中心的雙盲隨機對照試驗開展，為骨轉移癌痛患者提供更佳的選擇方案。