局部進展期胃癌新輔助化療療效預測進展

張曉杰，趙東兵

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院胰胃外科，北京100021

全球范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤發(fā)病率的第五位，病死率居第三位。2018年，全球癌癥統(tǒng)計結(jié)果顯示，2018年胃癌新發(fā)病例超過100萬例，胃癌相關(guān)死亡近80萬例。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居中國全部惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。早期胃癌缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，且篩查率較低，因此，多數(shù)胃癌患者在初次確認時就已經(jīng)為進展期或晚期。目前，手術(shù)切除仍然是局部進展期胃癌的首選治療方法，但有研究表明，局部進展期胃癌患者的術(shù)后5年復發(fā)率仍然高于50%。為提高臨床獲益，近年來新輔助化療逐漸成為局部進展期胃癌的標準治療模式。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、日本胃癌學會（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）指南第5版、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南均推薦局部進展期胃癌患者采用新輔助化療治療。研究顯示，新輔助治療可以降低腫瘤分期、減小腫瘤大小，從而提高局部進展期胃癌患者的治療效果。并非所有患者均可在新輔助化療后獲得較好的病理反應，雖然多項研究報道的客觀反應率參差不齊，但總體來說，新輔助化療的有效率不盡如人意。目前，臨床評估新輔助化療療效的判斷標準包括Becker、Mandard、Ninomiya及Ryan 4種，但由于評估的滯后性，對患者的療效預測及治療選擇缺少足夠的參考價值。由此可見，尋找新輔助化療的療效預測及監(jiān)測方法對提高患者臨床獲益和社會經(jīng)濟效益均有重要意義，因此，本文對影像檢查技術(shù)、分子標志物、臨床指標及預測模型等對新輔助化療的療效預測進展進行綜述。

1 影像檢查技術(shù)

目前，臨床主要采用實體腫瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版評估新輔助化療的療效。傳統(tǒng)的影像檢查技術(shù)主要依賴腫瘤體積、部位等解剖結(jié)構(gòu)來進行療效評估，但由于新輔助化療可使腫瘤組織發(fā)生纖維化及水腫等病理學變化，均可對腫瘤體積、部位造成影響，使傳統(tǒng)的影像學檢查方法在評估新輔助化療療效中準確度和可靠性較差。功能影像學檢查不僅能從結(jié)構(gòu)變化方面，更能從代謝及功能變化方面對惡性腫瘤患者的新輔助化療療效進行評估，在新輔助化療療效判斷中意義重大。

1.1 以超聲為基礎(chǔ)的技術(shù)

胃雙重超聲造影（double contrast-enhanced ultrasound，DCUS）通過口服造影劑來顯示胃壁結(jié)構(gòu)，通過靜脈造影劑來進行腫瘤血管顯像，因此，DCUS可定性及定量的對惡性腫瘤患者進行雙重評價。一項納入43例患者的對照研究發(fā)現(xiàn)，DCUS評估新輔助化療療效的最佳靈敏度、特異度分別為62.9%、56.3%，其準確度略高于增強CT，但差異無統(tǒng)計學意義（60.5%vs 53.5%，P=0.663），但這可能與該研究納入的病例數(shù)較少有關(guān)。此外，DCUS可通過腫瘤血管減少來篩選部分CT檢查陰性的新輔助化療有效者。另一項非對照研究利用雙重造影增強超聲QontraXt三維偽彩色定量分析新輔助化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的最佳截斷值時，其預測胃癌患者新輔助化療有效的靈敏度為82.7%，特異度為64.9%。

1.2 以CT為基礎(chǔ)的技術(shù)

隨著CT技術(shù)的進步，使人體內(nèi)元素濃度的量化檢測成為可能。通過靜脈注射碘，可以使碘元素向腫瘤組織富集，而這種碘濃度的變化，為新輔助化療前后療效評估提供了一種思路。Tang等的研究中正是利用這一點，通過比較新輔助化療前及新輔助化療2周后的碘濃度來進行療效的判斷，結(jié)果顯示，動脈期碘濃度下降超過52.9%是判斷具有良好化療反應的界值，其靈敏度及特異度分別為85.7%、83.3%。類似的，Gao等的研究發(fā)現(xiàn)，門脈期碘濃度下降百分比取截斷值63.87%時，其評估新輔助化療療效的靈敏度及特異度分別為85.7%和73.3%，準確度為77.3%。

基于多層螺旋CT的灌注成像也在胃癌新輔助放化療療效評估中顯示了一定的價值。有研究顯示，新輔助放化療有效組患者腫瘤灌注參數(shù)（包括血流量、血容量及表面通透性）明顯下降。取最佳截斷值時，血流量、血容量及表面通透性評估胃癌患者新輔助放化療療效的靈敏度及特異度分別為：79.00%vs 73.44%（血流量）、71.00%vs 75.00%（血容量）、82.30%vs 90.63%（表面通透性）。同樣，另一項日本的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療1周后，取最佳截斷值34.5%時，灌注參數(shù)血容量下降百分比評估新輔助化療療效的靈敏度和特異度分別為73%和87%。國內(nèi)研究表明，以血容量下降12.1%為最佳截斷值時，血容量評估新輔助化療療效的靈敏度及特異度分別為82%和89%。

1.3 以MRI為基礎(chǔ)的技術(shù)

隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，功能性成像的價值逐漸被臨床認可。彌散加權(quán)成像（diffusionweighted image，DWI）通過檢測水分子的彌散情況來對腫瘤的生物學活性進行評估，在腹部腫瘤的診斷中有重要價值。有研究者通過在新輔助化療前后DWI的變化來預測胃癌新輔助化療的療效，結(jié)果顯示，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）與胃癌新輔助化療療效相關(guān)，新輔助化療有效者化療后的ADC值升高。此外，動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）在胃癌新輔助治療療效評估中也顯示出了較高的應用價值。研究顯示，參數(shù)容量轉(zhuǎn)移常數(shù)和血管外細胞外間隙容積比聯(lián)合預測新輔助化療療效的靈敏度和特異度分別為86.5%和89.3%。一項前瞻性研究進一步驗證了新輔助化療前后ADC及容量轉(zhuǎn)移常數(shù)的變化對新輔助化療療效預測的作用，結(jié)果顯示，ADC絕對差值＞0.406×10mm/s時，預測的準確度為76.0%，靈敏度為100%，特異度為71.4%；容量轉(zhuǎn)移常數(shù)差值＞0.0075/min時，預測的準確度為80.0%，靈敏度為92.9%，特異度為55.6%。

1.4 其他技術(shù)

氟代脫氧葡萄糖（F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)-FDG）-正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT作為一種功能影像學檢查方法，在胃癌新輔助化療療效評估中有一定的價值。但由于某些特殊病理類型如印戒細胞癌、黏液腺癌及一些低分化的腺癌對F-FDG的攝入水平較低，因此，具有一定的缺陷。

2 生物標志物

2.1 分子生物學標志物

分子生物學主要從基因表達的角度出發(fā)，探索新輔助化療過程中有意義的基因及產(chǎn)物。不同的新輔助化療方案患者的臨床療效不同，因此，在新輔助化療的療效評估過程中，不同化療方案對應的基因表達有可能也有所差異。有研究通過觀察與5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）相關(guān)基因和與順鉑相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)，對于接受以5-FU和順鉑方案為基礎(chǔ)的新輔助化療患者，胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）基因、生長阻滯和DNA損傷誘導基因45A（growth arrest and DNA damage inducible alpha，GADD45A）僅在無效的患者中高表達。另一項研究從基因多態(tài)性的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)，接受奧沙利鉑和氟尿嘧啶方案新輔助化療患者的rs717620基因型與療效密切相關(guān)。TT和TC基因型患者對新輔助化療的有效率是CC基因型患者的3.80倍。此外，Qu等對53例行氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣（mFOXFOL7）新輔助化療方案的胃癌患者進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前人表皮生長因子受 體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性患者和p53陰性表達患者接受新輔助化療的有效率更高。有研究顯示，對于接受紫杉醇+順鉑+替加氟方案新輔助化療患者，HER2和p53是其療效的獨立影響因素（P＜0.05）。上述研究雖然發(fā)現(xiàn)了一系列與新輔助化療療效相關(guān)的基因，但并未將其作為標志物而進行進一步驗證。

基因表達產(chǎn)物方面，血清miRNA-27a水平在胃癌患者新輔助化療后明顯下降，同時，有效組患者血清miRNA-27a明顯低于無效組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），作為評價新輔助療效的指標，miRNA-27a診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為72.2%和89.5%。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，病理完全緩解患者外周血血清中miRNA-222水平明顯低于其他患者，ROC曲線分析顯示，取最佳截斷值時，miRNA-222預測新輔助治療病理反應的靈敏度和特異度分別為64.3%、77.5%。此外，血漿 miRNA-301a、miRNA-145、miRNA-185均具有預測新輔助化療療效的潛在可能，但仍需要進一步的研究驗證。

2.2 炎性反應

炎性反應也是評價新輔助化療療效的重要方法，而炎性反應主要從細胞和分子兩個層面。由于部分研究是以術(shù)后病理組織為基礎(chǔ)，而此時新輔助化療階段已經(jīng)完成，因此，對選擇更有效的新輔助化療方案來說有一定的缺陷。在細胞層面，有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前低血小板與中性粒細胞比值（＜130.7）和高淋巴細胞與白細胞比值（＞0.228）是客觀緩解率和病理緩解率的獨立預測因素。而在分子層面，Qin等的研究發(fā)現(xiàn)，血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）-N聚糖與新輔助化療療效相關(guān)。與無效組患者相比，有效組患者半乳糖化的N-聚糖水平增加，而單唾液酸化的N-聚糖和雙乳糖化N-聚糖水平減少。

2.3 其他

代謝異常與胃癌的相關(guān)性已被廣泛研究，但代謝相關(guān)指標是否能在新輔助化療療效評估中發(fā)揮作用的證據(jù)不足。有研究者發(fā)現(xiàn)，治療前患者血液樣本中的低密度脂蛋白水平較高的患者傾向于在新輔助化療中獲益。

3 臨床指標及預測模型的建立

有研究對局部進展期胃癌患者的臨床特征進行分析，結(jié)果顯示，年齡、T分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、分化程度均是潛在的新輔助化療療效的預測因素，但其作為預測因子的靈敏度等特征未得到進一步驗證。劉怡等的研究首次采用列線圖的方式構(gòu)建了新輔助化療療效預測模型并進行了內(nèi)部驗證，但缺少外部驗證。

4 小結(jié)與展望

目前，臨床缺乏足夠的新輔助化療療效預測方法。雖然，從技術(shù)層面來講，上述研究所陳述的技術(shù)進步能為新輔助化療的療效評估提供一些支持，但由于技術(shù)設備以及技術(shù)人員經(jīng)驗等問題難以推廣應用。此外，由于目前所報道的技術(shù)方法預測新輔助化療的靈敏度及特異度仍較低，準確度不高。生物標志物在某種層面上來說是一項易于操作的預測措施，但仍缺少足夠的證據(jù)。由于胃癌特殊的生物學特性，目前仍沒有胃癌方面的生物標志物作為臨床應用。

盡管對于胃癌新輔助化療療效的預測仍困難重重，但其必要性及緊迫性仍然不可忽視。炎性反應是化療的重要標志，因此，以炎性反應為基礎(chǔ)的生物學標志物在新輔助化療療效預測中可能發(fā)揮重要作用。臨床實踐中，臨床指標是最易獲取且最易被臨床醫(yī)師應用的，但臨床相關(guān)指標與新輔助化療療效間的相關(guān)研究仍不足。此外，微轉(zhuǎn)移也是腫瘤患者復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，目前新輔助化療療效評估是以術(shù)后腫瘤組織為基礎(chǔ)，對于微轉(zhuǎn)移的評估也缺少足夠的方法。胃癌新輔助化療是否能控制某些病理無反應患者的微轉(zhuǎn)移，以及如何能夠?qū)崿F(xiàn)對微轉(zhuǎn)移的監(jiān)測，從而預測新輔助化療療效將是一個值得探討的話題。臨床預測模型作為一種評估風險與獲益的量化工具，同樣在局部進展期胃癌的新輔助化療療效預測中有巨大的潛力，其不僅能為患者，更可為醫(yī)師提供一種直觀的信息。從目前的研究來看，臨床仍然未能找到一個令人滿意的模型，尚需更多的研究進行探討。