陳曉博，尹岳松，王倩，陳碧薇，于立科，李慶霞#

1河北北方學院研究生院，河北張家口075000

2河北省人民醫院腫瘤四科，石家莊050000

3華北理工大學研究生院，河北唐山063210

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，可分為兩大類，分別為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC是最常見的肺癌類型，約占全部肺癌的85%。目前，臨床采用多學科聯合治療NSCLC，其中手術是NSCLC的主要治療方式，主要依據組織病理類型、腫瘤分期、部位、手術切緣、淋巴結轉移等來評估患者的預后，存在一定的局限性。因此，迫切需要尋找一種有效指標幫助臨床醫師在術前對患者進行危險分層，從而對患者的預后及輔助治療提供一定的參考。越來越多的證據表明，免疫因子、炎性因子和凝血指標均參與了腫瘤的發生和發展過程，局部及全身炎性反應可刺激腫瘤微環境，凝血反應與免疫反應、炎性反應間的相互作用也可以促進腫瘤的侵襲、轉移。因此，炎性標志物有望改善惡性腫瘤患者現有預后工具的預測能力。血液學檢查是最常見的臨床實驗室檢查指標之一，中性粒細胞、淋巴細胞的絕對計數可反映患者的炎性反應程度和全身免疫狀態，血小板則是參與凝血系統的核心要素。本研究旨在探討術前中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）對NSCLC患者預后的預測價值，及其與患者臨床病理特征間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2018年6月在河北省人民醫院接受根治性切除術的NSCLC患者。納入標準：①根治性切除術后，經組織病理學檢查證實為NSCLC；②術前未接受新輔助治療；③術前血液檢查數據完整；④隨訪資料完整。排除標準：①接受過術前治療；②合并其他原發性惡性腫瘤；③術前存在血液系統疾病、免疫系統疾病、感染、炎癥性疾病或其他嚴重器質性疾病；④術前1周內使用過抗生素、免疫抑制藥物、糖皮質激素或其他刺激骨髓的造血藥物。依據納入和排除標準，本研究共納入209例NSCLC患者，其中男117例，女92例；年齡≥60歲112例，＜60歲97例；體重指數（body mass index，BMI）：18.5～23.9 kg/m110例，≥24.0 kg/m99例；病理類型：腺癌175例，鱗狀細胞癌22例，其他12例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期183例，Ⅲ期26例；吸煙110例，不吸煙99例。

1.2 資料收集及隨訪方法

從河北省人民醫院電子診療檔案管理系統收集209例NSCLC患者的臨床特征，包括性別、年齡、BMI、吸煙情況、病理類型、TNM分期、腫瘤部位、淋巴結轉移情況。術前1周內采集209例患者的血液標本，記錄中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數，計算NLR、PLR。術后采用電話、門診隨訪等方式對所有患者進行為期66個月的隨訪，隨訪截止時間為2020年9月，以總生存期（overall survival，OS）為隨訪終點，OS指手術當天至患者死亡或最后一次隨訪的時間。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ檢驗；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under the curve，AUC）評估NLR、PLR對NSCLC的預測價值，最佳截斷值為ROC曲線上約登指數（靈敏度+特異度-1）的最大點，NLR與PLR的相關性采用Spearman等級相關分析；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；NSCLC患者OS的影響因素采用Cox風險比例回歸模型分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR、PLR對NSCLC的預測價值

ROC曲線顯示，NLR診斷NSCLC的AUC為0.847（95%CI：0.797～0.897），此 時 的 靈 敏 度 為68.1%，特異度為88.7%，最佳截斷值為2.485，209例NACLC患者中NLR≥2.485共102例、NLR＜2.485共107例。PLR診斷NSCLC的AUC為0.808（95%CI：0.748～0.867），此時的靈敏度為67.4%，特異度為80.3%，最佳截斷值為154.163，209例NSCLC患者中 PLR≥154.163共 107例、PLR＜154.163共102例。（圖1）

圖1 NLR、PLR診斷NSCLC的ROC曲線

2.2 NLR、PLR的相關性分析

Spearman等級相關分析結果顯示，NLR與PLR呈正相關（r=0.604，P＜0.01）。

2.3 不同臨床特征NSCLC患者NLR、PLR的比較

不同年齡、BMI、淋巴結轉移情況、腫瘤部位、N分期NSCLC患者NLR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同性別、吸煙情況、病理類型、TNM分期、T分期NSCLC患者NLR比較，差異均有 統 計 學 意 義（χ=6.155、6.666、10.859、9.397、11.820，

P

＜0.05）。不同年齡、性別、吸煙情況、BMI、病理類型、淋巴結轉移情況、腫瘤部位、TNM分期、T分期、N分期NSCLC患者NLR比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征NSCLC患者NLR、PLR的比較（ n=209）

2.4 生存情況的比較

截至隨訪結束，NLR＜2.485的NSCLC患者OS為56.67個月，明顯長于NLR≥2.485患者的33.11個月，差異有統計學意義（

χ

=88.485，

P

＜0.01）。PLR＜154.163的NSCLC患者OS為55.13個月，明顯長于PLR≥154.163患者的35.68個月，差異有統計學意義（

χ

=55.995，

P

＜0.01）。（圖2、圖3）

圖2 NLR＜ 2.485（ n=107）和NLR≥ 2.485（ n=102）NSCLC患者的OS曲線

圖3 PLR＜154.163（ n=102）和PLR≥154.163（ n=107）NSCLC患者的OS曲線

2.5 NSCLC患者OS影響因素的Cox風險比例回歸模型分析

單因素分析結果顯示，NLR、PLR、腫瘤部位可能與NSCLC患者的OS有關；多因素分析結果顯示，NLR≥2.485、PLR≥154.163、腫瘤部位位于右側均是NSCLC患者OS的獨立危險因素（

P

＜0.01）。（表2）

表2 NSCLC患者OS影響因素的Cox風險比例回歸模型分析

3 討論

全球范圍內，肺癌致死例數占全部惡性腫瘤致死例數的18.4%，也是男性惡性腫瘤患者的主要致死原因。近年來，盡管肺癌的治療效果明顯改善，但部分患者的OS仍較短。目前，臨床對NSCLC患者治療決策和預后分析主要基于TNM分期，但患者的預后不僅與腫瘤本身相關，還與患者自身的免疫炎性狀態有關。全身性免疫炎性反應可參與腫瘤的發生、發展過程，中性粒細胞、淋巴細胞、血小板作為外周血的炎性指標，在反映全身性炎性反應、免疫系統功能中發揮著重要作用。

腫瘤相關性炎癥（cancer-related inflammation，CRI）損傷體細胞的生物學反應非常復雜，炎癥促進了癌變、刺激了腫瘤細胞的增殖、促進了免疫系統再生，并試圖中和或消除感染，這是對感染或損傷的正常反應。但多種腫瘤發生于慢性刺激、炎癥及感染部位，由于組織損傷，中性粒細胞和血小板被誘導至病變部位，導致它們在這些部位的數量明顯增加。這種現象可以通過腫瘤細胞誘導的炎性過程或炎癥引起的腫瘤促進過程來解釋，包括以下三個方面：①首先，腫瘤患者中性粒細胞計數升高，很可能與腫瘤細胞產生的腫瘤周圍炎癥有關。②腫瘤免疫調節方面，中性粒細胞可產生趨化因子，如肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和細胞因子（包括腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6、白細胞介素-8），使基質金屬蛋白酶和彈性蛋白酶升高，參與腫瘤發生發展的不同階段。③腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）可能會釋放出白細胞介素-10、前列腺素E2，抑制T細胞活化，并通過產生血管生成因子刺激腫瘤細胞增殖，還可以分泌細胞因子來促進系統性中性粒細胞增多。

血小板可以幫助預測NSCLC患者的生存情況。腫瘤微環境中，腫瘤細胞或炎性細胞釋放的炎性介質可刺激巨核細胞，使血小板計數不斷升高，從而誘導血栓形成，導致細胞缺氧。血小板可能在腫瘤細胞周圍形成團塊、分泌大量可增強腫瘤細胞活性的生長因子，刺激腫瘤細胞增殖及與其他細胞的黏附，從而促進腫瘤細胞生長和轉移。Spearman相關分析結果顯示，NLR與PLR呈正相關（

r

=0.604，

P

＜0.01），表明中性粒細胞、血小板和淋巴細胞在惡性腫瘤發展中作用相反，提示淋巴細胞抗腫瘤作用的減弱與外周血嗜中性粒細胞或血小板增加有關。淋巴細胞在各種腫瘤中發揮免疫作用，還可以啟動細胞毒性免疫反應抑制腫瘤細胞的侵襲，在腫瘤細胞的防御中發揮關鍵作用。NSCLC中，腫瘤浸潤淋巴細胞升高可抑制腫瘤的發生、發展，并與腫瘤患者的良好預后有關。淋巴細胞計數下降會降低其對腫瘤的免疫反應，表明現有的免疫體系可能無法完全發揮抗腫瘤作用，此時，組織微環境有利于腫瘤的轉移及復發，與腫瘤患者較低的生存率和較差的預后有關。CRI通過激活趨化因子增加中性粒細胞和血小板計數，淋巴細胞計數受中性粒細胞計數和血小板計數的影響，中性粒細胞可以抑制淋巴細胞、自然殺傷細胞和活化的T細胞的活性，從而破壞細胞外基質，抵消抗腫瘤免疫反應，形成免疫抑制環境并最終促進腫瘤生長和轉移。本研究結果顯示，不同性別、吸煙情況、病理類型、TNM分期、T分期NSCLC患者NLR比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。通過ROC曲線發現，NLR、PLR診斷NSCLC的AUC分別為0.847（95%CI：0.797～0.897）、0.808（95%CI：0.748～0.867），表明NLR與患者預后的關系更加顯著。截至隨訪結束，NLR＜2.485的NSCLC患者OS為56.67個月，明顯長于NLR≥2.485患者的33.11個月；PLR＜154.163的NSCLC患者OS為55.13個月，明顯長于PLR≥154.163患者的35.68個月，與Russo等的研究結果相一致。本研究Cox風險比例回歸模型分析結果顯示，NLR≥2.485、PLR≥154.163、腫瘤部位位于右側均是NSCLC患者OS的獨立危險因素（

P

＜0.01）。Phan等分析了191例急性肺栓塞患者病死率與NLR、PLR關系，結果顯示，NLR（＞5.46）、PLR（＞256.60）升高與患者高病死率相關（

P

＜0.01）。一項評估436例乳腺癌患者炎性指標與預后關系的研究發現，高NLR（＞2.65）和高PLR（＞190.90）與患者的不良預后相關。另一項回顧性研究納入110例Ⅳ期轉移性胃癌且接受姑息化療的患者，結果顯示，NLR、PLR的最佳截斷值分別為2.48、143.39，與低NLR、低PLR的患者相比，高NLR、高PLR患者的總生存期較短。此外，NLR、PLR在膽囊癌、頭頸部腫瘤中也有類似預測價值。越來越多的研究表明，NLR、PLR可作為多種良惡性疾病預后指標，但目前在不同疾病中NLR和PLR的最佳閾值不同，可能與各項研究的研究設計、樣本量、治療策略及患者臨床特征有關。未來應側重于不同的病種及亞型上，仍需更多的研究來確認合適的NLR、PLR臨界值。

綜上所述，NLR、PLR是NSCLC患者預后的獨立預后指標，高NLR、高PLR與患者的不良預后有關。NLR、PLR作為方便、廉價且快速的血液學檢測指標，可以與其他預后指標聯合對NSCLC患者進行危險分層，對復發危險較高的患者提供個性化輔助治療。但本研究仍存在一定的局限：首先，作為一項回顧性研究不能完全排除選擇偏倚；其次，本研究患者是由不同臨床醫師及病理醫師診斷，未控制醫師間存在的預后評價差異；再次，本研究只關注術前血液學指標，未考慮其他因素如飲食習慣、遺傳因素等對研究結果的影響，仍需大樣本量、多中心的前瞻性研究來驗證。