從化學到中藥新藥

肖文平，李 青，劉海英

(1.黃岡師范學院 化學化工學院，湖北 黃岡 438000；2.湖北省黃岡中學，湖北 黃岡 438000)

中藥是中國傳統藥物，也是世界公認的有較好治療效果的天然藥物。中藥的使用已有數千年歷史，是我國人民長期同疾病作斗爭的極為豐富的經驗總結。據考證，現知最早的中藥學著作為《神農本草經》，該書起源于神農氏，代代口口相傳，經秦漢眾多醫家不斷搜集、總結、整理，完善于東漢時期并集結整理成書，該書是對中國中醫藥的第一次系統總結。到了南北朝，梁代陶弘景著有《本草經集注》。明代李時珍歷經20多年潛心研究編寫了中藥學巨著《本草綱目》，全書有16部、52卷，約190萬字，收載藥物1 518種，在前人基礎上增收藥物374種，合1 892種，其中書前附藥物形態圖1 100余幅。該書打破了自《神農本草經》以來，沿襲了一千多年的上、中、下三品分類法，把每種藥標正名為綱，綱之下列目，綱目清晰。書中還系統地記述了各種藥物的知識。從藥物的歷史、形態到功能、方劑等，敘述甚詳，豐富了中藥學的知識寶庫。

中藥(Chinese medicine)是在中醫理論指導下用于臨床防治疾病的藥物，包括藥材(Chinese crude drugs)、飲片(Decoction pieces of Chinese material medica)和中成藥(Chinese patent medicine)。藥材系指經過簡單產地加工的中藥原料，包括植物(如圖1)、動物和礦物三大類。飲片系指藥材經過炮制后可直接用于中醫臨床或制劑生產使用的處方藥品(如圖2)。中成藥系指以飲片為配方原料，根據臨床處方的要求，采用適宜的制劑工藝，制備成隨時可以服用的藥物(如圖3)。

圖1 中藥材百合

隨著化學藥品的毒性和副作用的不斷出現以及醫源性和藥物引起的疾病的增加，人們開始將目光投向更自然的中醫藥學領域。回歸自然，崇尚中藥學的趨勢在世界范圍內正在形成。由于中藥迎合了這種回歸自然的趨勢，其療效穩定，相對安全，對某些疑難病具有明顯的療效，在治療和預防新冠肺炎中起到了不可低估的作用。因此，中醫藥不僅在我國的醫療保健中發揮著獨特的優勢和不可替代的作用，而且被世界各國所青睞和接受，其國際市場前景誘人。目前高中化學教材中也介紹了一些中藥，如良好活性的有機化合物青蒿素、海葵毒素等，本文將簡述化學在中藥研究領域的作用，了解化學方法用于中藥有效成分提取、修飾和改性方面的應用，以提高學生對化學學習的興趣，同時為高中化學教學提供素材。

1 中藥常見化學成分

中藥之所以能防病治病，是由于其中含有的活性化學成分。一種中藥往往含有結構、性質不盡相同的多種成分。例如，白芍具有養血調經，柔肝止痛的功效[1]，其中具有代表性的活性化學成分是芍藥苷和芍藥內酯苷[2]。紅豆杉具有抗癌的功效[3]，其中具有代表性的活性化學成分是紫杉醇[4]。

1.1 黃酮類化合物

黃酮類化合物廣泛存在于自然界，是一種重要的天然有機化合物，大部分黃酮類化合物為黃色或桔黃色。這類化合物大多以黃酮糖苷或游離的黃酮苷元形式存在于維管束植物中，在豆科、蘿摩科，菊科等植物中比較多見[5]。大多數科學家認為，黃酮的基本骨架是由三種丙二酰輔酶A和一種肉桂酰輔酶A的生物合成產生的。黃酮的基本骨架為C6-C3-C6，黃酮可分為黃酮、二氫黃酮、異黃酮、黃酮醇、查耳酮、花青素、橙酮、雙黃酮和黃烷醇等類型。由于黃酮各種豐富的生物活性，藥理作用和復雜的機理，它們一直是藥物研究和開發領域關注的焦點[6]。

黃酮具有抗氧化、抗炎、抗菌、改善血液維循環等多種藥理活性[5]。Ali Saeedi-Boroujeni等[7]研究發現，槲皮素是蔬菜和水果中含量多的，也是被研究的相對多的一種黃酮。炎癥小體細胞是一種胞質多蛋白復合物，它們是響應胞質PAMP和DAMPs，其功能是產生細胞因子IL-1β和IL-18的活性形式。激活或抑制NLRP3炎癥小體被TXNIP、SIRT1和NRF2等調節因子影響，槲皮素通過影響這些調節因子抑制NLRP3炎癥小體，從而產生抗炎作用。葛根素是中藥葛根中提取的一種黃酮類化合物， Zhao等[8]研究發現冠心病大鼠TC、LDL、TG水平升高，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、CD40配體(CD40L)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、c反應蛋白(CRP)表達升高，HDL水平降低，并伴有炎癥細胞浸潤和心臟功能障礙。CK的水平，LDH和cTnT凋亡細胞的比例，B細胞淋巴瘤Bcl-2x相關蛋白的表達，半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3),腫瘤壞死因子(TNF),白介素B(IL-beta)、白介素6(IL-6)和磷脂酶A2(Lp-PLA2)表達和氧化的水平，LDL和丙二醛(MDA)表達上調, 超氧化物歧化酶(SOD)、B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)和血管內皮生長因子(VEGF)表達下調。葛根素可改善冠心病模型構建， 抑制核因子-kappa B的表達，增強FXR、磷酸化蛋白激酶(p-AKT)和磷酸化信號轉導和轉錄激活因子3(p-STAT3)的表達。葛根素通過抑制炎癥反應減輕大鼠冠心病，為治療冠心病提供了可能的方法。

1.2 生物堿

自從1806年德國學者F.W.Serturner從鴉片中提取嗎啡堿以來，迄今已從自然界分離出10000多種生物堿。生物堿廣泛分布于植物界，其中許多中藥如鴉片、麻黃、金雞納、番木鱉、漢防己、莨菪、延胡索、苦參、洋金花、長春花、三尖杉、烏頭等都主要含有生物堿。

生物堿是存在于生物有機體中含有負氧化態氮原子的環狀化合物[9]。生物堿具有抗炎[10]、鎮痛[11]、抗癌[12]等生物活性。小檗堿是從中藥黃連中提取分離得到的一種季銨堿，Li Jie等[13]研究發現小檗堿通過促進TET3的表達，降低miR-145的表達，降低miR-145前體基因啟動子區的甲基化水平。進一步發現了TET3的表達與臨床分期、病理分級呈負相關。小檗堿增加了TET3介導的去甲基化，促進了miR-145對HK2的作用，拮抗卵巢癌細胞的Warburg效應。

1.3 萜類化合物

萜類化合物大多數是異戊二烯聚合物及其衍生物，它們的骨架通常以5個碳為基本單元。大量的實驗研究證明， 甲戊二羥酸(MVA)是萜類生物合成途徑中的關鍵前體。所有衍生自甲戊二羥酸且分子式均符合通式(C5H8)n的衍生物稱為萜類化合物。萜類化合物根據分子中包含的異戊二烯單元(如單萜、倍半萜和二萜)的數量進行分類。

萜類化合物具有抗炎[14]、抗腫瘤[15]、抗菌[16]等生物活性作用。三萜類化合物紫杉醇是中藥紅豆杉中的一種化合物，Urbaniak等[17]研究發現紫杉醇廣泛應用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等癌癥的治療。其主要機制是防止微管解聚，導致動力學不穩定性的喪失，從而導致有絲分裂的停止。在外植體培養中，紫杉醇不能誘導腫瘤細胞死亡。紫杉醇能夠滲透腫瘤切片, 破壞循環腫瘤細胞有絲分裂。

1.4 其它化合物

中藥中含有的化合物復雜多樣，除了含有以上的黃酮類化合物、生物堿、萜類化合物之外，還含有香豆素、木質素、甾體及其苷等其它化合物。

2 中藥化學成分的提取分離方法

中藥治療疾病的物質基礎是有效的化學成分，中藥中植物藥占90%，這是數千年來中醫治療疾病的物質基礎。中藥的化學成分復雜，有效成分含量很低。目前，中藥的有效成分包括生物堿、黃酮、萜類、甾體、苷、香豆素、蒽醌等。中藥有效成分的提取和分離是中藥新藥研究的第一步，是研發新的中藥，降低原藥的毒性，提高藥效，改善劑型，控制生產質量，擴大藥材資源，進行中藥的合成或結構修飾的基礎。了解中藥的化學成分，探索中藥治療疾病的機理，對促進中藥現代化具有重要意義。

2.1 溶劑萃取法

溶劑提取方法基于“相似相溶”原理，通過選擇合適的溶劑從中藥中提取化學成分。中藥中化學成分種類不一樣，選擇的提取溶劑就不一樣，如表1所示。

表1 溶劑選擇與被提取成分對照表

2.2 超臨界流體萃取技術

超臨界流體萃取工藝以超臨界二氧化碳為萃取劑，具有無毒、無味、不易燃、廉價易得、臨界溫度低、臨界壓力適中等優點，是天然植物(包括中藥)有效成分提取和純化的理想萃取法。超臨界流體萃取以其獨特的萃取和溶劑分離方法充分體現在中藥有效成分的萃取過程中。它可以提取中草藥的揮發油、萜類化合物、脂肪酸、生物堿和醌等活性成分，可以代替傳統的水蒸氣蒸餾方法和部分有機溶劑萃取過程[18]。

2.3 微波萃取技術

微波萃取(ME)，也稱為微波輔助提取(MAE)，是一種結合了微波和傳統溶劑提取的提取方法。1986年，Ganzler等首先將微波提取方法應用于分析化學樣品制備技術中，該團隊使用微波提取技術從棉籽中提取棉酚，并從蠶豆中提取天然化合物，如蠶豆嘧啶糖苷和染料木黃酮[19]。

2.4 其它方法

中藥有效成分的提取分離方法還有水蒸氣蒸餾法、升華法、逆流分溶法等。

3 中藥新藥的研究

中藥的研發與國民健康，醫療事業和產業發展息息有關。因此，中藥的研發必須首先面對國家的重大戰略需要，解決緊急的臨床問題，并滿足改善國民醫學健康的需要。中藥新藥分為六類：一類是未在國內外上市銷售的藥品；二類是改變給藥途徑且未在國內外上市銷售的制劑；三類是已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品；四類是改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑；五類是改變國內上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；六類是已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。

3.1 選題是中藥新藥的研究基礎

中藥研究是一項系統工程，涉及多學科理論知識和集成的通用關鍵技術。它是一個多學科的綜合基礎研究和應用研究，其最終目標是藥物生產和臨床應用。缺少任何環節和不匹配將導致整個項目的崩潰和工業化的失敗。中藥研究的主要過程是：選題，新藥發現，成藥性研究，臨床前研究，臨床評價，產業化轉型，上市后臨床價值的深化[20]。

中藥新藥研究的選題至少包括以下5種形式：第一種形式，通過文獻研究或民間醫學研究或通過現代藥理篩選研究發現某種動物、植物、礦物質或微生物具有藥用價值，然后研發為新藥。第二種形式，已知某種成分或某種類型的成分具有藥用價值或已成為一種新藥，根據動植物之間的遺傳關系，找到含有這種或這種成分的動植物，然后將其研發成新藥。例如，黃連和黃柏中的小檗堿具有抗菌和消炎作用，但是，黃連和黃柏的資源有限，這限制了小檗堿的廣泛使用。根據植物的親緣關系發現三顆針也含有小檗堿，進而將三顆針開發成一個新藥。第三種形式，在不明確有效成分的基礎上，將臨床療效明確的經典方、經驗方開發成新藥。第四種形式，在基本搞清有效成分或有效部位的基礎上，將有效部位開發成新藥，如地奧心血康、銀杏葉制劑等。第五種形式，通過中藥化學成分或生物活性成分研究，發現先導化合物，進而將其開發成新藥[9]。

3.2 創新是中藥新藥研究的主要思想

中藥新藥研究的主導思想應該是創新，以化學結合藥理、方劑結合單藥、臨床結合基礎、中西醫理論相結合為目標，把中醫藥的成果轉化為臨床有效的新中藥，使中醫藥從研究到應用成為可能。例如，黃芪注射液具有補益脾肺、益氣升陽的功效，主治一切氣虛血衰的病癥。其中黃芪多糖具有免疫調節作用，能維持人體自身的動態平衡。在傳統的中藥研究中，多糖類成分往往作為雜質除去，但從中草藥中提取的多種多糖如香菇多糖、豬苓多糖、云芝多糖、人參多糖、當歸多糖等都是增強機體免疫功能的物質基礎[21]。

中藥在抗腫瘤方面有其獨特的優勢，據大量的臨床研究，中藥在減輕癥狀、提高生活質量、延長生命以及穩定或縮小腫瘤的療效突出。此外，中西藥聯合應用，既可以增強療效，又可減輕毒副作用。2003年，我國獨立研發的首個單體抗腫瘤中藥新藥“Rg3參一膠囊”在中國全面上市，不僅實現了我國傳統中藥在分子化合物制藥工藝方面的重大突破，這也成為中藥抗腫瘤新藥研發史上的里程碑[22]，為腫瘤治療藥物市場增添了新元素，使中藥真正走向國際化成為可能。

3.3 中藥化學是中藥新藥研究的核心

中藥能夠防病治病，其物質基礎是其活性化學成分。中藥的化學成分很復雜，但有活性的化學成分不多，目前為止，還有很多中藥的活性化學成分并不清楚。中藥中活性成分和非活性成分是相對的，如蛋白質、多糖在很多中藥中都認為是無效成分，但天花粉中的天花粉蛋白具有引產活性，豬苓中的豬苓多糖具有抗腫瘤活性，靈芝中靈芝多糖具有增強免疫力活性。

對于療效明確的單味中藥或復方制劑，能通過化學手段明確其生物活性成分至關重要。中藥新藥研發至關重要的一步是明確研究對象的化學成分，通過了解化學成分的化學性質將其開發成新藥。不僅在新藥研發的過程中離不開化學手段，而且后期藥品的質量控制方面也離不開化學方法，如用化學成分的含量測定控制新藥的質量，確保用藥安全有效。

4 結語

以習近平同志為核心的黨中央高度重視中華優秀傳統文化的傳承發展，從推動中華民族現代化進程的角度創新發展優秀傳統文化。黨的十九大以來，教育主管部門從行政層面加強傳統文化的教育，化學與傳統文化的融合考查逐漸成為全國卷高考中的一大亮點。2020年全國高考1卷理綜化學中，就以紫花前胡醇創設生活實踐情境，考查學生對分子式、官能團性質，反應類型的判斷，模型認知，推理預測的分析能力，同時也弘揚了中國傳統優秀文化-中醫藥。

本文通過對中藥常見化學成分及其提取方法的介紹，闡述了化學對于中藥研究的密切關系。相關科學前沿內容可以作為情境素材應用于中學化學教學中，學生可以了解化學對于中藥研究的影響，運用已知的化學知識構建和發展結構決定性質決定用途的認知模型，能更深刻理解化學對于社會的貢獻，運用所學化學知識判斷化學對于中醫學的作用，培養和提升學生弘揚中國傳統文化的社會責任感。