甜蜜的科學：糖化學

葉 輝，劉雪蓮，熊 超，劉海英

(1. 黃岡師范學院 化學化工學院，湖北 黃岡 438000；2. 湖北省黃岡中學，湖北 黃岡 438000)

蛋白質、核酸、脂類和糖類化合物一起并稱為四大生命物質。但長期以來，對于糖類的相關合成和生物學意義認識及其研究還不夠深入，隨著現代分離、分析技術發展和糖化學認識的加強，以及生物學研究的不斷深入，人們對糖類化合物的重要生物活性的研究也越來越多，而糖類化合物用途的開發應用也越來越多。

2019年底，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊(商品名為“九期一”，化學名稱為寡聚-β-14-D-甘露糖醛酸二酸鈉，圖1)的上市注冊申請。該藥物由中國海洋大學管華詩院士和中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員及其團隊歷經22年開發，是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，用于改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認知功能，該藥物的上市注冊也填補了這一領域17年無新藥上市的空白。牛津大學糖生物學研究所所長Raymond Dwek教授曾指出，新型冠狀病毒的高度糖基化現象與病毒的多種突變密切相關[1]。

圖1 甘露特鈉膠囊有效成分的化學結構

1 糖類化合物的基本性質

糖類，又叫碳水化合物，一般由碳、氫、氧三種元素組成，是一類含有多個羥基的醛類、酮類化合物和它們的脫水縮合物(低聚糖和多聚糖)，單糖以碳鏈骨架作為結構單元，含有多個手性中心(圖2)。一百多年前，Emil Fischer對于葡萄糖立體化學的邏輯推演，是糖化學的第一個里程碑，他也因此獲得了第二個諾貝爾化學獎。

圖2 幾種單糖分子的鏈狀結構

鏈狀的糖分子中C=O雙鍵與羥基作用可形成環狀半縮醛結構，原C=O雙鍵中的碳成為手性碳原子，所以糖分子形成環狀結構后，主要有兩種異構體存在。如圖3所示，當有某種存在形式的葡萄糖溶于水中后，α-型和β-型的環狀葡萄糖可通過開鏈式的葡萄糖相互轉變，并在一定條件下建立起來動態平衡[2]。在平衡建立起來之前，其旋光度值不斷變化；在達成平衡后，旋光度值才最終恒定。這就是葡萄糖等單糖存在變旋光現象的原因。

圖3 葡萄糖水溶液的變旋光現象

2 糖苷化方法及其研究進展

蔗糖是最常用的甜味劑，也是自然界中分布最廣的一種二糖。在酸或酶的作用下，蔗糖可水解生成葡萄糖和果糖(圖4)。蔗糖合成是葡萄糖與果糖的脫水縮合反應，脫水縮合反應是蔗糖水解反應的逆反應，也就是常說的糖苷化反應(或糖基化反應)。

圖4 蔗糖的水解反應

糖苷是糖基供體(糖環與離去基團連接形成的糖類中間體)和受體(含羥基、氨基或巰基的化合物)在促進劑的作用下，生成的脫水產物(圖5)。形成苷的另一部分(-AR)稱為配基或苷元。糖與配基之間的鍵稱為苷鍵。α-型的糖與配基形成的鍵稱為α-苷鍵，β-型的糖與配基形成的鍵稱為β-苷鍵。當A分別為O、N、S時，所形成的的糖苷分別稱作氧苷、氮苷、硫苷。進行糖苷化反應時，三氟化硼·乙醚、碳酸銀、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺酸/N-碘代丁二酰亞胺等試劑可作為促進劑。

圖5 糖苷的合成：糖苷化反應(或糖基化反應)

與蛋白質、核酸、脂類相比，糖類化合物的功能研究明顯滯后，這主要是因為缺乏可供研究的化合物，因而通過發展新的高效的糖苷化手段來獲得更多的糖類化合物顯得十分必要。近年來，通過國內外化學家及生物學家的共同努力，已經建立了一些行之有效的合成方法學用于糖苷鍵的合成[3]。

2008年，中國科學院上海有機化學研究所俞飚研究員發展了新的糖基鄰炔基苯甲酸酯給體，在一定催化量的金催化劑作用下，經過高效的糖苷化反應實現了多種天然產物的全合成(圖6)[4]。江西師范大學孫建松研究員、中科院昆明植物研究所肖國志研究員分別將該給體改進后，得到新的糖基給體，同樣適用于糖苷化反應[5]。

圖6 糖基鄰炔基苯甲酸酯給體的糖苷化反應

2018年，北京大學葉新山教授以硫苷給體為原料，完成了含有92個單糖單元的分枝桿菌阿拉伯半乳聚糖的全合成[6]。同年，四川大學楊勁松教授以氫鍵介導的苷元轉移反應為工具，完成了多個挑戰性糖苷鍵的立體選擇性合成[7]。江南大學尹健教授利用N-苯基三氟乙酰亞胺酯給體為原料合成了類志賀鄰單胞菌O51血清型的脂多糖O-抗原多糖[8]。中國海洋大學李明教授通過K2S2O8催化的糖醛酸氧化脫羧轉化產生糖基自由基中間體，再與聯苯基卡賓進行[1+5]環加成反應得到C-糖基菲碇。華中科技大學萬謙教授通過利用“擾動的Pummerer反應”遠程活化亞砜的策略，發展出了一種新的糖基給體，并以此為基礎開發了一種利用Tf2O試劑遠程活化惰性硫苷給體的新方法[9]。南開大學陳弓教授通過鈀催化碳氫活化實現了C-糖苷的流線型合成[10]。四川大學鈕大文教授長期致力于糖類化合物合成新方法的開發，2019年，該課題組將結構穩定、方便易得的1-砜基糖烯用于Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應，合成了傳統方法難以制備的芳基C-糖苷[11]。

隨著DNA重組技術的發展，使糖類分子生物合成過程的許多修飾化酶已經成功的被克隆表達，與底物結構作用的機制也得到了清晰地了解，這些發展使酶法合成糖類分子成為了可能。O-甘露糖基化是涉及腦和肌肉發育的重要蛋白質修飾，而由于缺乏結構上確定的糖型，O-甘露糖基聚糖的生物學相關性仍是未知的。南方科技大學王鵬教授利用新開發的支架合成/酶促延伸(SSEE)策略，合成了45種O-甘露糖基聚糖，為O-甘露糖基聚糖的生物學研究提供了充足的糖型[12]。山東大學曹鴻志教授為了解決復雜糖鏈生源合成途徑中糖基轉移酶的來源和底物轉移性限制，將有機合成的理性設計理念、合成方法和策略等與酶促合成有機結合，通過對糖基轉移酶催化過程的調控和操縱，首次實現了唾液酸糖基轉移酶和巖藻糖轉移酶酶促合成反應的可控合成[13]。

糖苷化反應一般都是由中學化學里常見的單糖、二糖或多糖為原料，通過促進劑來實現新的糖苷鍵的生成。同時，由于需要滿足某些特定結構的要求，為了得到單一、純凈的α-型或β-型糖苷，糖化學家正致力于高立體選擇性合成方法的開發。

3 糖類化合物的用途

3.1 天然產物中的糖類化合物

糖類化合物在自然界分布廣泛，如圖7所示的天然活性分子均存在于普通的中藥材中，都具有特定的藥用價值[14]。糖類化合物普遍存在于常見的食品和天然產物中,考慮到糖類化合物與人體良好的兼容性，從天然產物中提取糖化合物并研究其藥用活性，是一個具有潛力的研究方向。

圖7 自然界中的糖類化合物舉例

經研究發現，眾多含糖天然產物具有優異的藥用活性。因此，國內許多課題組開展了含糖天然產物的及其類似物的合成工作[15-18]。中國科學院上海有機研究所余飚研究員、北京大學李中軍教授、華中科技大學萬謙教授、江南大學尹健教授、江西師范大學孫建松研究員等多個課題組均在含糖天然產物的合成領域開展了卓越的工作。

3.2 糖類化合物在藥物中的應用

狹義的糖類藥物是指僅含糖類組分的藥物，如阿卡波糖、肝素等。廣義的糖類藥物可拓展至為數眾多的結構中含有糖基或糖鏈的藥物，包括糖苷類藥物、糖綴合物藥物(糖蛋白、糖脂等)、糖復合物等，如恩格列凈、鹽酸阿柔比星、地高辛等。從更廣泛的角度來講，許多以糖單元作為靶點的藥物也可視作糖類藥物，如磷酸奧司他韋等。科學家認為，糖類藥物是副反應相對較小的藥物之一，它們不僅可以作為治療疾病的藥物，也可作為保健食品。

世界范圍內，糖類藥物的研發日益活躍，批準上市的糖類藥物數量和銷售量不斷上升。以六元環的吡喃糖、五元環的呋喃糖、氮雜糖和高碳糖唾液酸等為結構骨架進行藥物信息檢索，可查到糖類化學藥物有150多種，其中已上市藥物70余種。其中，恩格列凈、達格列凈、依諾肝素、布瑞亭等“重量”級糖類藥物2019年全球銷售額均超過10億美元[19]。

國內，最新的糖類藥物就是用于治療輕度中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能的甘露特鈉膠囊。同時，北京大學葉新山教授、清華大學李艷梅教授、南開大學趙煒教授、華中師范大學郭軍教授等在糖疫苗領域均取得了突出的成果[20]。

由于糖化學和糖生物學研究的滯后性，目前對于糖類藥物的開發仍是極具挑戰性的課題。

4 結語與展望

由于糖類化合物結構的多樣性、復雜性和可修飾性，因而通過發展新的高效的糖苷化手段來獲得更多各類的糖類化合物顯得十分必要。本文著重討論了糖苷化反應及應用，介紹我國部分科學家在此領域所進行的相關研究獲得的成果，相關內容可作為中學化學教學情景素材，引導學生認識與化學有關的社會熱點問題，培養學生推理、信息加工、學會學習等關鍵能力，引領學生關注最新科技前沿動態，培養民族自信心和自豪感。

隨著現代分離、分析技術、糖化學和糖生物學的深入發展，必將研究出新的糖苷化方法和糖類化合物。通過探索糖化學的未知世界，不但可以開發更多的保健食品及藥物，還可以結合糖生物學研究，不斷探索人體的奧秘，為人類疾病的治療及生命的延長做出貢獻。