血清鐵調素及鐵代謝指標與腦出血早期病情及預后的相關性研究

孫玙，楊水泉，胡朝暉，梁文俊，何杏玲

佛山市三水區人民醫院神經內科，廣東 佛山 528100

腦出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是急性腦血管病中最嚴重的一種,有極高的致殘率及死亡率。研究表明，ICH 后大量鐵沉積在血腫組織周圍，繼而導致繼發性腦損傷[1]。鐵調素（serum hepcidin，Hep）通過調控腸道鐵的吸收、血清鐵的濃度和組織鐵的分布調控機體鐵代謝平衡,是重要的鐵調節多肽激素[2,3]，其表達受炎癥、鐵水平等因素影響。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)是機體鐵狀態的反映指標。炎性因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在ICH 后高度表達，促進Hep 表達上調[4]。關于Hep、SF、IL-6在ICH中的具體作用目前尚未明確，缺乏相關的臨床研究報道。本文旨在通過觀察ICH 患者血清Hep、SF、IL-6動態變化，分析與神經功能缺損及預后的相關性，可為后續進一步研究ICH 后鐵調素在腦鐵代謝中的作用機制奠定基礎?，F報道如下。

1 材料和方法

1.1 病例資料

選取2017年1月至2019年8月本院收治的92例腦出血患者為觀察組，入選標準：（1）首次發病；（2）患者在發病后12 h 內入院；（3）符合頭顱CT 腦出血征象；（4）符合歐洲卒中指南診斷標準和第四屆全國腦血管病會議的診斷標準[5]。排除標準：（1）繼發性腦出血；（2）惡性腫瘤;（3）心肝腎功能異常及凝血功能障礙；（4）妊娠期以及哺乳期婦女；（5）入院后48 h內出現昏迷或死亡；（6）行手術治療患者。觀察組男54例，女38例；年齡33～82歲，平均（57.16±11.89）歲；發病時間2～8 h，平均（4.23±0.63）h；高血壓病程1～7年，平均（3.25±0.23）年。另選取同期健康體檢者92例為對照組，其中男52例，女40例；年齡33～82歲，平均（57.93±10.52）歲。兩組受試人員性別構成以及年齡分布等基礎資料相比較，經卡方檢驗后差異無顯著性（P＞0.05），資料具有可比性。本研究經醫院倫理學委員會審核批準（佛科倫理號201610，2016-05-15），所有受試人員家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 血清Hep、SF、IL-6及相關生化指標檢測 觀察組分別于發病1、3、5、7及14 d 晨起抽取靜脈血5 mL，對照組于體檢時抽取靜脈血5 mL。采用常規實驗方法檢測空腹血糖、血清鐵。采用鐵調素ELISA 試劑盒檢測血清Hep，全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清SF，ELISA 法檢測血清IL-6。所有操作在標準實驗室嚴格按照試劑盒操作說明完成。

1.2.2 臨床神經功能缺損程度評分 患者入院第3 d采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）量表評估神經功能缺損情況。根據評分結果將患者分為3組：輕型31例（NIHSS＜4分），中型32例（4分≤NIHSS＜15分），重型29例（NIHSS≥15分）。

1.2.3 預后判定 所有ICH 患者的功能結局采用改良的Rankin 量表（mRS）在其發病3月后進行[6]：根據評分結果將患者分為2組：預后好組51例（mRS＞2分），預后差組41例（mRS≤2分）。

1.2.4 顱內血腫體積的計算 所有ICH 患者入院當天、入院后第3 d 進行頭顱CT 檢查。根據ABC 公式，計算血腫體積、病灶體積（血腫體積+水腫體積）及相對水腫體積系數（病灶體積-血腫體積）/血腫體積。

1.3 統計學分析

應用IBM SPSS 21軟件進行統計分析，計量資料以（）表示，兩樣本均數比較行獨立樣本的t檢驗，多樣本均數比較行單因素方差分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，并行Pearson 或Spearman 相關性分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組臨床資料比較

觀察組與對照組年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、收縮壓、舒張壓、空腹血糖水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組臨床資料%（例）（）Tab.1 Comparison of clinical data between observation group and control group(Mean±SD)

表1 觀察組與對照組臨床資料%（例）（）Tab.1 Comparison of clinical data between observation group and control group(Mean±SD)

2.2 觀察組與對照組各時間點血清Hep、SF、IL-6比較

觀察組患者血清Hep、SF、IL-6水平在發病1、3、5、7、14 d 均高于對照組，差異具有顯著性（P＜0.01，P＜0.05）。觀察組發病1、3、5、7、14 d 血清Hep、SF、IL-6水平逐漸升高，7 d 達到最高峰，14 d 水平下降，但仍高于對照組（表2）。

表2 觀察組與對照組不同時間點血清Hep、SF、IL-6含量（）Tab.2 Comparison of serum Hep,SF and IL-6 in observation group and control group at different time points(Mean±SD)

表2 觀察組與對照組不同時間點血清Hep、SF、IL-6含量（）Tab.2 Comparison of serum Hep,SF and IL-6 in observation group and control group at different time points(Mean±SD)

注：與對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01Note:compared with the control group，aP＜0.05，bP＜0.01

2.3 觀察組不同神經功能缺損程度患者血清Hep、SF、IL-6比較

發病1 d 內觀察組輕、中、重型患者血清Hep、SF、IL-6水平與對照組比較，均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05）。神經功能缺損程度越重，輕、中、重型3組血清Hep、SF、IL-6水平越高，兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。輕、中、重型3組不同時間點血清Hep、SF、IL-6水平兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3。

表3 觀察組不同神經功能缺損程度患者血清Hep、SF、IL-6含量（）Tab.3 Comparison of serum Hep,SF and IL-6 in patients with different degrees of neurological deficit in the observation group(Mean±SD)

表3 觀察組不同神經功能缺損程度患者血清Hep、SF、IL-6含量（）Tab.3 Comparison of serum Hep,SF and IL-6 in patients with different degrees of neurological deficit in the observation group(Mean±SD)

注：與對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01與輕型組比較，cP＜0.01與中型組比較，dP＜0.01Note:compared with the control group,aP＜0.05，bP＜0.01;compared with light group,cP＜0.01;compared with medium group,dP＜0.01

2.4 觀察組不同預后程度患者血清Hep、SF、IL-6比較

預后好組與預后差組比較，預后越差，血清Hep、SF、IL-6水平越高，差異有統計學意義（P＜0.01）。預后好組、預后差組兩組不同時間點血清Hep、SF、IL-6水平兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.01）（表4)。

表4 觀察組不同預后程度患者血清Hep、SF、IL-6含量（）Tab.4 Comparison of serum Hep,SF and IL-6 in patients with different prognosis in the observation group(Mean±SD)

表4 觀察組不同預后程度患者血清Hep、SF、IL-6含量（）Tab.4 Comparison of serum Hep,SF and IL-6 in patients with different prognosis in the observation group(Mean±SD)

注：與對照組比較，aP＜0.01與預后好組比較，bP＜0.01Note:compared with the control group,aP＜0.01;compared with the good prognosis group,bP＜0.01

2.5 相關性分析

入院時ICH 患者血清Hep 水平與收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血清鐵均不相關（P＞0.05）；但血清Hep水平與SF 及IL-6水平呈正相關（P＜0.01）。血清Hep與相對水腫體積系數即（血腫周圍水腫體積與血腫體積的比值）在入院當天無顯著相關性（r=0.304，P＞0.05），入院第3 d 呈正相關（r=0.752，P＜0.05）,見表5。

表5 相關性分析Tab.5 Correlation analysis

3 討論

腦出血(ICH)后的血腫代謝產物會引起一系列繼發性腦損傷,繼而導致患者神經功能缺損[7]。腦出血發生后,血腫的血紅蛋白分解為鐵離子和膽綠素,因鐵離子氧化性較強,并參與腦細胞代謝過程,在繼發性腦水腫形成及神經細胞損傷中具有重要作用[8]。研究表明鐵離子水平過高或者過低均會引起腦功能損傷[9]。深入研究腦出血后繼發性腦損害,特別是鐵代謝的病理生理機制,針對性采取干預措施，對于改善腦出血患者的預后具有顯著意義。

鐵調素(Hep)在機體鐵代謝平衡的調控中具有重要的作用[3]，是重要的多肽鐵調節激素，Hep 升高會抑制腦微血管內皮細胞內鐵離子外排入血減少而產生毒性作用[2]。Xiong 等[10]的研究證實,ICH 患者血清Hep 水平明顯升高，是導致神經功能缺損的獨立危險因素。Hep 的表達主要受鐵、缺氧、炎癥等的影響[2]。有研究表明ICH后高度表達的炎性因子IL-6可以促進Hep 表達上調，進而加重神經細胞的氧化應激損傷[5]。血清鐵蛋白（SF）是人體內鐵的主要儲存形式，能準確反映腦含鐵量[11,12],具有穩定、易檢測等優點。ICH后血腦屏障通透性增加，大量鐵蛋白進入血液，導致SF 升高[13]。SF 可用于ICH 病情嚴重程度的判斷[14]，其水平高低可間接反映ICH 腦水腫程度。

在此理論基礎之上，本研究針對性地探討了ICH患者Hep、SF、IL-6的動態變化，及與神經功能缺損及預后結局的相關性。本研究結果顯示，觀察組患者Hep、SF、IL-6水平較對照組均明顯升高，且隨著發病天數逐漸升高，7 d 達到最高峰后下降，但14 d 時水平仍高于對照組。ICH 后SF 水平逐漸增高，7 d 達到最高峰，證明腦出血引起鐵蛋白增高，結果與國內外研究相一致。同時筆者發現，IL-6及Hep 也出現相應的變化。IL-6屬于機體腦組織炎性反應過程中的炎性細胞因子之一，變化過程與ICH 后炎癥反應的高峰時間點相似，Hep 的表達升高提示可能與ICH 后炎癥反應有關。Hep、SF、IL-6水平在ICH 后逐漸升高，均在第7 d 達到高峰，這與ICH 后炎癥反應及腦水腫的高峰點相吻合。

本研究通過對ICH 患者的神經功能缺損程度及預后進行分析發現，神經功能缺損程度越重，預后越差的ICH 患者，Hep、SF、IL-6水平就越高。且不同神經損傷程度、不同預后的血清Hep、SF、IL-6水平具有顯著性差異。說明血清Hep、PF、IL-6水平對腦出血后神經功能缺損程度及預后情況均有較高的影響作用。血清Hep 水平與SF 及IL-6水平呈正相關，說明Hep、PF、IL-6在ICH 后的變化亦是互相影響的。其可能原因為：（1）腦出血后腦細胞壞死越嚴重，鐵蛋白隨著細胞的破壞而溢出進入血液中使得鐵蛋白的含量增加；（2）腦組織破壞越大，炎癥反應越明顯，炎性因子IL-6相應表達亦越高。隨著IL-6濃度的升高，易導致患者血腦屏障被破壞，從而增加腦血管通透性，進一步加劇腦水腫嚴重程度；鐵蛋白作為急性炎性反應的標記之一，血清鐵蛋白水平升高反映了腦卒中后全身炎性反應的水平，故腦出血越嚴重，SF 水平越高；（3）IL-6可以促進Hep 表達上調，鐵調素與細胞膜上的Fpn1結合導致細胞內鐵外排減少，從而導致鐵在腦組織內大量蓄積，繼續導致繼發性腦損傷；鐵蛋白的同時升高同時也可加速腦組織損傷[15]。另外本研究中血清Hep 水平與血清鐵不相關，考慮腦出血時腦組織內鐵離子水平雖然升高，但由于血腦屏障的存在，血清鐵水平無顯著相關變化，故血清鐵不考慮為反映腦出血后鐵代謝的理想指標。血清Hep 與相對水腫體積系數在入院當天不相關，入院后第3 d 呈正相關，考慮在腦出血早期，紅細胞及血紅蛋白未造成大量破壞，血清Hep 水平較低,隨著病程進展，大量紅細胞破壞導致鐵超載，其毒性作用加劇腦水腫。腦出血血清Hep 水平可能提示腦水腫高峰期水腫體積的大小，可以為腦出血后水腫的評估和治療提供線索。血清Hep、SF、IL-6水平與腦出血的發生、病情嚴重程度、預后有密切關系，可作為判斷ICH 早期病情及預后的評價指標。本研究存在一些局限性，入選的病例數少，為小樣本的臨床研究，鐵代謝與腦出血的關系復雜，ICH 后血清Hep、SF、IL-6增加水平對患者預后結局的貢獻度仍不清楚等問題，尚需要進一步深入研究。