NRS-2002聯合炎癥反應標志物預測惡性梗阻性黃疸患者預后的Nomogram模型構建

張華安，周曉芳，蔣易君，張淏嘉

天門市中醫醫院，湖北天門 431700

惡性梗阻性黃疸（MOJ）是指由于惡性腫瘤的生長而導致肝內或肝外膽管阻塞的疾病。MOJ可由肝臟、膽管、膽囊、胰腺或壺腹周圍的原發性和繼發性惡性腫瘤引起。由于膽汁不能進入消化道，梗阻性黃疸可能導致肝損傷、心血管系統損傷、免疫功能下降、腸屏障功能障礙、內毒素血癥、凝血功能障礙、營養不良等甚至死亡［1］。因而，大多數患者無法接受腫瘤根治術。相比之下，膽道支架植入術聯合經皮肝穿刺膽管引流術是一種有效的姑息性治療方法［2］。但是，MOJ患者生存期依然較短，2年總體生存率低至20%［3］，中位生存期為178 d［4］。近年來，越來越多證據表明，惡性腫瘤患者生存率不僅取決于腫瘤本身，還取決于與宿主相關因素，如術前營養狀態和炎癥狀況。營養不良可表現為慢性蛋白質—熱量營養不良，近期由于急性疾病影響而進食減少，以及炎癥和（或）感染并發癥引起的急性體液平衡紊亂。但是，MOJ患者的營養狀態評估尚未得到重視，主要因缺乏營養不良篩查的金標準或營養狀態篩查工具的相關共識［5］。目前，營養狀態篩查工具很多，如營養風險評估表（NRS-2002）、微型營養評定簡法（MNA-SF）、主觀整體營養狀況評量表（PG-SGA）等。近期，兩項研究建議采用NRS-2002篩查MOJ及原發性肝癌患者的術前營養狀態［4，6］。循證醫學結果表明，NRS-2002適用于腹部手術患者術前營養狀態篩查［7］。惡性腫瘤發生、發展過程中的免疫系統研究闡明了炎癥反應標志物在預測癌癥預后意義。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）已經被提議作為惡性腫瘤（如膽道腫瘤、胰腺癌）預后標志物［8-9］。Nomogram模型通過整合危險因素生成一個直觀評分系統來達到精準預測目的。目前尚未構建MOJ患者預后的Nomogram模型。因此，本研究嘗試整合NRS-2002、NLR及PLR構建預測MOJ患者生存率的Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院在2017年1月—2019年1月就診的129例MOJ患者，均接受膽道支架植入術聯合經皮肝穿刺膽管引流術手術治療。納入標準：符合MOJ診斷標準；有膽道支架植入術聯合經皮肝穿刺膽管引流術適應證；年齡≥18歲；無其他惡性腫瘤病史。排除標準：轉移性MOJ或混合型惡性腫瘤；惡性腫瘤導致的膽管穿孔；意識狀態較差，出現認知功能障礙；嚴重全身系統性疾病，如心血管疾病等；重度貧血；臨床資料不完整。其中男85例、女44例，年齡58～78（66.78±12.47）歲。MOJ原因：膽管癌42例，胰頭癌40例，肝臟腫瘤21例，膽囊癌11例，十二指腸癌8例，壺腹癌5例。本研究經本院倫理委員會批準通過且患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集 ①患者一般臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI，kg/m2）。②血液指標，包括總膽紅素（TBIL，μmol/L）、直接膽紅素（DBIL，μmol/L）、總膽固醇（TC，mmol/L）、白蛋白（ALB，g/L）、血紅蛋白（Hb，g/L）。③炎癥反應標志物。計數中性粒細胞、淋巴細胞、血小板，計算NLR、PLR。④營養狀態。入院24 h內對129例MOJ患者進行NRS-2002調查。NRS-2002評分量表評價參數包括近期體質量變化、飲食攝入變化、BMI、疾病嚴重程度、年齡（如年齡≥70歲，在總分基礎上加1分），0～2分為營養正常、3～4分為營養不良風險、5～7分為營養不良。

1.3 隨訪 將129例MOJ患者的詳細資料登記于隨訪管理系統。為防止隨訪丟失，同時記錄患者近親聯系方式。術后每1個月電話隨訪1次；每3個月門診隨訪1次，主要進行腫瘤標志物、腹部CT等相關檢查?？偵鏁r間從手術當日開始計算直到死亡時間或末次隨訪時間。本次研究隨訪截止時間為2020年4月30日。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；采用Medcal統計軟件繪制連續性變量受試者工作特征（ROC）曲線并獲取最佳截斷值，根據最佳截斷值進行二分類變量轉化；MOJ患者生存率的獨立影響因素采用多元Cox風險回歸模型分析；Nomogram模型根據多因素Cox比例風險模型結果和R版3.5.2中的RMS軟件包繪制并進行外部驗證，計算一致性（C-Index）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

129例MOJ患者均獲得隨訪，生存時間32～351（184.71±26.74）d。隨訪末期，20例MOJ患者存活，109例MOJ患者死亡，病死率84.5%。

2.1 連續性臨床資料診斷MOJ患者死亡的ROC曲線分析結果 根據MOJ患者是否死亡，將年齡、BMI、TBIL、DBIL、TC、ALB、Hb、NLR、PLR進 行ROC曲線分析，其曲線下面積（AUC）分別為0.652、0.637、0.549、0.531、0.596、0.727、0.586、0.744、0.735，最佳截斷值分別為65歲、19.4 kg/m2、172.7μmol/L、138.2μmol/L、4.13 mmol/L、38.6 g/L、85 g/L、2.52、0.52，見表1。

2.2 不同臨床病理參數與MOJ患者預后的關系 根據NRS-2002評分，129例MOJ患者中，營養正常14例（10.9%）、營養不良風險86例（66.7%）、營養不良29例（22.5%）。死亡患者的ALB、NLR、PLR及營養不良比例高于存活患者（P均＜0.05），而營養正常比例低于存活患者（P＜0.05），見表2。

ALB（≤38.6 g/L）、NLR（＞2.52）、PLR（＞0.52）患者的總體生存率低于ALB（＞38.6 g/L）、NLR（≤2.52）、PLR（≤0.52）者（P均＜0.05）；此外，營養不良風險及營養不良患者的總體生存率低于營養正常患者（P均＜0.05），見圖1。

圖1 不同ALB、NLR、PLR及營養狀態者生存曲線

2.3 MOJ患者死亡的多因素Cox風險比例模型分析結果 將單因素有差異的臨床指標納入多因素Cox風險比例模型中，采用逐步回歸法進行分析。結果顯示：NLR（H R：1.718，95%C I：1.119～2.637）、PLR（H R：1.699，95%CI：1.042～2.711）、NRS-2002［營養不良風險（HR：3.204，95%C I：1.339～6.368），營養不良（H R：7.416，95%CI：1.231～9.525）］是MOJ患者死亡的獨立危險因素（P均＜0.05），見表3。

表2 不同臨床病理參數與MOJ患者預后的關系［例（%）］

表3 MOJ患者死亡的多因素Cox風險比例模型分析結果

2.4 預測MOJ患者預后的Nomogram模型及外部驗證結果 根據NLR、PLR、營養狀態構建預測MOJ患者90、180、270天生存率的Nomogram模型，見圖2。外部驗證結果顯示：90、180、270天生存率C-index分別為0.756（95%C I：0.695～0.862）、0.701（95%C I：0.647～0.781）、0.698（95%CI：0.611～0.778），見圖3。

圖2 預測MOJ患者生存率的Nomogram模型

3 討論

膽道支架植入術聯合經皮肝穿刺膽管引流術只能解除膽道梗阻，緩解臨床癥狀，對腫瘤無治療作用［10］。近年來，隨著MOJ患者基因和免疫檢測點的識別、新藥的不斷出現、多學科綜合診療的合理實施，MOJ患者預后得到改善，但MOJ患者整體生存率非常低。在本研究中，129例MOJ患者生存時間32～351（184.71±26.74）d，病死率84.5%。這與ZHANG等［11］報道的中位生存時間185 d及韓山山等［4］報道的中位生存時間為178 d較為一致。學者們一直在探尋和MOJ患者預后相關因素，擬通過積極干預提高MOJ患者生存率。營養不良和全身炎癥反應在各種惡性腫瘤中普遍存在，并與不良預后相關［12］。為此，本研究從MOJ患者入院時營養狀態及機體炎癥反應入手，整合NRS-2002、NLR及PLR并成功構建預測MOJ患者生存率的Nomogram模型。該結果可較為準確賦予MOJ患者術后生存率的危險評分，以便于識別、指導、完善MOJ患者治療方案，延長生存時間。

圖3 預測MOJ患者生存率的Nomogram模型校正曲線

腸內與腸外營養學會、歐洲臨床營養與代謝學會、日本腸道營養學會及中國腸道營養學會推薦住院患者進行營養篩查并根據篩查結果給予營養支持［13-15］。但是，住院患者營養狀態評估目前沒有金標準。NRS-2002是第一個基于循證醫學建立的營養狀態篩查工具。在既往研究［4，6-7］基礎上，歐洲臨床營養與代謝學會也推薦將NRS-2002用于惡性腫瘤患者的營養篩查［16］。為此，本研究采用NRS-2002篩查129例MOJ患者入院時的營養狀態。篩查結果顯示營養正常患者14例，營養不良風險患者86例，營養不良患者29例。進一步研究證實，NRS-2002是MOJ患者死亡的獨立危險因素。提示MOJ患者的營養狀態不容樂觀且與預后顯著相關。NRS-2002篩查項目包括近期體質量變化、飲食攝入變化、BMI、疾病嚴重程度、年齡。TAKADA等［17］學者研究證實，較低的BMI與惡性腫瘤患者較低的無病生存率和總生存率之間存在顯著聯系。許多晚期惡性腫瘤患者飲食攝入量急劇下降，不足以維持正常體質量或營養需求［18］。這進一步導致惡病質，降低惡性腫瘤患者生存率，減少生存時間［19］。MEISTER等［20］證實年齡與MOJ患者預后顯著相關。結合上述文獻，NRS-2002作為MOJ患者營養狀態篩查工具的價值值得肯定。因此，營養狀態篩查在在惡性腫瘤治療過程中起重要作用。與其他明確的預后危險因素聯合，可更好地進行術前評估，完善圍手術期治療方案。

在過去幾十年里，學者們揭示了腫瘤微環境中的炎性反應意義［21-22］。惡性腫瘤通過抑制細胞凋亡、促進血管生成和損傷DNA等途徑增加MOJ患者炎癥過程；而炎癥反應參與了腫瘤組織損傷的修復，是腫瘤細胞微環境中不可缺少的因素。NLR、PLR可以反映惡性腫瘤微環境中炎癥變化程度［23］。中性粒細胞和血小板在體內可以促進腫瘤血管形成、惡性腫瘤細胞增殖和轉移，從而促進惡性腫瘤進展［24］。而淋巴細胞在惡性腫瘤免疫監視中發揮著重要作用，可抑制惡性腫瘤的進展。因此，NLR和PLR的失衡對腫瘤如何進展及如何影響患者預后提供了新的研究視角。本研究證實NLR、PLR是MOJ患者死亡的獨立危險因素。

本研究首次整合營養狀態或者炎癥反應標志物構建預測MOJ患者預后的Nomogram模型。通過外部驗證，得出90、180、270天生存率C-index分別為0.756、0.701、0.698。Nomogram模型中C-Index被定義為個體預測精度的性能。在惡性腫瘤預后的Nomogram模型研究中，CHEN等［25］經內部驗證得出C-Index為0.641，外部驗證得出C-Index為0.709。WANG等［26］經內部驗證得出無病生存率及總體生存率的C-Index分別為0.723和0.800?？梢?，本研究經內部驗證得出的C-Index較為滿意，本研究構建的Nomogram模型個體預測精度的性能較好。但是本研究存在一定局限性。首先，NLR和PLR的最佳截斷值在目前研究中尚未統一，因此，本研究構建的Nomogram模型的臨床推廣可能缺乏更多證據。其次，本研究的樣本量較少，且未采用外部驗證來進一步證實該Nomogram模型的性能。最后，NRS-2002都包含了患者的體質量及飲食情況，而在收集數據過程中發現部分患者依靠家屬回憶獲得上述信息。

綜上所述，本研究基于NRS-2002、NLR及PLR構建的Nomogram模型有望成為預測MOJ患者預后的重要方法。然而，考慮到本研究局限性，有必要進一步開展多中心、大樣本的前瞻性試驗來證實該Nomogram模型的性能。