肝內膽管乳頭狀腫瘤伴浸潤性癌1例*

王東東 魏豐賢 鄧弘揚 張亞武 徐小東

(蘭州大學第二醫院普外科 蘭州大學第二醫院肝膽胰外科重點實驗室，蘭州 730000)

肝內膽管乳頭狀腫瘤是一種臨床罕見的腫瘤，目前被認為是一種癌前病變，好發于中老年人群，常呈多發性，可累及肝內外膽管。病因尚不完全明確，臨床癥狀缺乏特異性，術前難以確診，不易與肝內及膽道系統的其他占位性病變相鑒別，誤診率較高。我院2020年5月收治1例肝內膽管乳頭狀腫瘤伴浸潤性癌，報道如下。

1 臨床資料

女，55歲，因“腎結石”2020年4月30日就診于當地醫院，腹部增強CT示肝尾葉病變，性質待定。2020年5月11日肝臟超聲造影提示肝尾狀葉S1段實質性結節，考慮富血供病變，建議轉上級醫院就診，患者在當地醫院行藥物排石治療后于2020年5月13日出院。患者出院后2 d無明顯誘因出現乏力及右上腹隱痛，2020年5月18日就診于我院。入院查體：T 36.1 ℃,P 67次/min,R 17次/min,BP 117/82 mm Hg，專科查體未見明顯陽性體征。入院血、尿、糞常規，傳染病全套及生化均未見明顯異常，腫瘤標志物4項(AFP、CEA、CA125、CA19-9)均在正常范圍內。我院肝臟超聲造影顯示肝S1段混合回聲病灶，提示肝細胞肝癌與炎性病變相鑒別。2020年5月19日MR中上腹平掃+普美顯特異性肝膽系動態增強掃描顯示，肝S1段團塊狀囊實性異常信號影，邊界清晰，大小約3.4 cm×1.5 cm×4.0 cm，病灶長至肝門部，呈不均勻長T1(圖1A)長T2信號(圖1B)，DWI表現高信號(圖1C)；增強后實性部分動脈期明顯強化，且病灶周圍多發小血管影，門靜脈期及延遲期強化程度略減低，肝膽期表現低信號；鄰近肝門膽管受壓，輕度擴張(圖1D)。考慮：①炎性病變(寄生蟲)；②膽管來源腫瘤性病變待排除。患者既往無肝炎及血吸蟲病史。

患者一般狀況良好，排除手術禁忌后于2020年5月26日靜吸復合麻醉下行腹腔鏡下肝左側尾狀葉切除術。右傾仰臥位。建立氣腹(氣腹壓力13 mm Hg)，充分游離肝臟，打開小網膜囊，懸吊肝門，見腫瘤主要位于左側尾狀葉，切斷Arantius管，自下腔靜脈向上翻起仔細解剖、結扎肝短靜脈及其他分支于尾狀葉的小靜脈，直至完全將左側尾狀葉游離。自腫瘤邊緣1 cm處超聲刀解剖肝Spiegel部，直線切割閉合器離斷左尾狀葉，見明顯擴張膽管斷面。手術時間4 h，術中出血約500 ml，術后給予對癥治療，9 d后出院。術后病理：巨檢：肝組織表面可見灰白色腫物，大小1.5 cm×1 cm×1 cm；切緣未見癌組織殘留(圖2)；免疫組化染色：癌細胞AFP(-)，Hepatocyte(+)，Glypican-3(-)，CK廣(+)，CK19(+)，CEA(-)，CK7(部分+)，CK20(-)，CD34(-)，CDX-2(-)，villin(+)，MUC-6(+)，MUC5AC(+)，MUC-2(-)，Ki67陽性細胞數5%。病理診斷：肝內膽管乳頭狀腫瘤，伴浸潤性癌。

分別于2020年6月4日、2020年7月27日開始行卡培他濱(2 g，bid，d1～21)單藥化療2個療程。2020年9月3日復查腹部MR未見轉移及復發，氟尿嘧啶(0.75 g)+奧沙利鉑(150 mg)方案經肝動脈灌注化療。截止2020年11月26日隨訪，患者一般狀況良好，無特殊不適癥狀。

圖1 腹部MRI A.腫瘤呈不均勻長T1信號；B.腫瘤呈不均勻長T2信號；C.DWI腫瘤呈高信號；D.腫瘤所在肝葉膽管擴張 圖2 顯微鏡下見腫瘤組織由纖細、密集的乳頭組成，突出于腔內，乳頭中央為纖維血管性的間質；乳頭表面被覆立方及柱狀上皮；上皮細胞有不同程度的異型(HE染色 ×100)

2 討論

肝內膽管乳頭狀瘤是膽管內乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB)起源于肝內膽管的一種類型，臨床極為罕見。IPNB多見于50～70歲中老年人群，大多數研究認為男性患病率略高于女性，且遠東地區相對多見[1]。本病的特征為膽管上皮細胞的乳頭狀增生，腫瘤可局部單發或者多發，亦可廣泛累及膽管樹系統。WHO公布的2019消化系統腫瘤分類認為肝內膽管乳頭狀腫瘤是一種癌前病變。根據乳頭樣增生的特點及上皮細胞內所含黏液性狀的差異，可將IPNB分為胃型、腸型、胰膽管型及嗜酸細胞型4種亞型，本例分型為嗜酸細胞型。

IPNB的發病機制目前仍不明確，可能由多種因素長期刺激引起膽管慢性炎癥，進一步引起膽管上皮細胞乳頭狀增生，逐步進展為不同程度異型增生，最終發展為惡性腫瘤，其發病過程與胰腺導管內乳頭狀瘤具有相似性。病變早期腫瘤組織分泌的黏液在膽管內積聚可使管腔內壓力增大，而后促使其排出，患者多表現為反復發作的上腹部疼痛和梗阻性黃疸。隨著腫瘤體積的逐漸增大，黏液排出困難，二者共同導致的長期梗阻將進一步引起膽管擴張、肝功能損害。繼發感染時可有梗阻性化膿性膽管炎的表現，此外，本病還可能出現惡心、嘔吐、納差等消化系統常見癥狀。

本病術前化驗及檢查缺乏特異性，CA19-9升高有一定的提示性，腹部B超、CT及MRI等常用檢查對本病均有不同程度的診斷意義。通常認為受累的肝內膽管相對于另一肝葉膽管或膽總管不成比例的擴張是肝內膽管乳頭狀腫瘤的特征性影像學表現。經內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、經皮肝穿刺膽道引流術(percuteneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)、經皮經肝膽道鏡(percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS)等有創操作不僅具有診斷意義，同時可以通過清理結石和(或)黏液發揮一定的治療作用，從而緩解患者癥狀。IPNB的確診依賴于病理診斷，膽管引流液脫落細胞學檢查或PTCS下鉗取病變組織進行病理活檢均可提高此病的早期確診率，超細膽道鏡的應用對此或有較大幫助[2]。然而，由于脫落細胞學檢查陽性率較低，PTCS在部分醫療機構開展較困難，因此，本病在術前多難以明確診斷。

對于臨床表現及相關檢查高度懷疑此病者，在患者可耐受手術的情況下應積極手術治療。Yeung等[3]報道手術切除患者的平均生存期約28個月，姑息性治療患者的平均生存期不足11個月。術中可行膽道鏡探查和冰凍活檢，進一步明確診斷，膽道鏡下可見肝內膽管中附著于管壁生長的腫瘤及膽管內黏液成分，冰凍活檢可以明確腫瘤組織是否惡變以及手術切緣是否陰性[4]。術中診斷對術式的選擇具有指導意義，尚未惡變的IPNB應當完整切除腫瘤組織，且保證手術切緣陰性。對于腫瘤已經惡變的患者，由于其復發率高，且R1切除是影響復發率的主要因素[5]，因此，建議行根治性切除。Lee等[6]報道IPNB患者經根治性切除5年生存率可達81%。一般來說，對于腫瘤局限于肝葉或肝段者，可行肝葉或肝段切除術；廣泛累及膽道樹系統者，建議行肝移植手術。對于無法手術完整切除的患者可行化療、經皮膽道鏡激光燒灼、膽道內銥-192療法等姑息性治療[7]。

術后病理活檢是確定本病最終診斷的依據，同時也是確定患者術后輔助治療策略的依據。Schlitter等[8]研究表明不同的分子靶標在各亞型中的表達有所差異，MUC-1、MUC-2及MUC5AC分別在胰膽管型、腸型及胃型IPNB中持續性表達，而CDX-2和MUC-6在各種亞型中均有表達。該研究認為胃型和胰膽管型的IPNB較其他2種亞型更容易發展為浸潤性癌[8]。MUC5AC陽性的IPNB具有更強的侵襲性。因此，我們推論胃型IPNB較其他各型具有更強的惡變潛能。腫瘤是否惡變、腫瘤亞型等均是影響患者預后的重要因素，因此，我們認為對于不同分期及不同亞型的患者，應結合術后病理結果，給予相對個體化的術后輔助治療策略。對于尚未惡變的腸型及嗜酸粒細胞型腫瘤患者術后應當定期隨訪；對于胃型及胰膽管型IPNB患者應增加隨訪頻率，適當延長隨訪周期；對于腫瘤已經惡變的患者，術后推薦行輔助化療或放療。然而，目前臨床上對本病術后的相關治療策略鮮有報道，因此，具體隨訪頻率的確定以及輔助放化療方案的選擇，還有賴于大量的臨床及流行病學的研究論證。

本例患者術前MRI示尾狀葉腫瘤合并明顯擴張膽管，具有此型典型的影像學表現，但限于疾病罕見，術前未能進行識別。對于手術切除范圍而言，目前指南多推薦肝內膽管細胞癌切緣應距腫瘤3 cm以上，但尾狀葉腫瘤往往無法達到該標準，嚴格遵從推薦標準可能會導致手術相關風險及并發癥顯著增高。此例患者腫瘤為癌前病變，切除范圍是否可依據術中情況適當進行調整，以同時保證安全性和R0切除，尚待研究。術中應行快速冰凍活檢以明確腫瘤良惡性，對于惡性者，應擴大根治，遺憾的是，本例患者未能實施術中冰凍活檢。此例患者術后病理回報MUC5AC陽性，提示浸潤性強，具有較高的惡變風險，術后給予全身化療及肝臟局部灌注化療，并密切隨訪。

總之，本病臨床表現缺乏特異性，患病率低，早期診斷困難，MRI和ERCP是最主要的術前診斷方法。由于本病具有多發性、高度惡變潛能且極易復發的特點，因此，一經診斷應積極手術切除，且應保證切緣陰性。已惡變者，術后應推薦給予輔助放化療及肝臟灌注治療，并密切隨訪。