內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄防治的研究進展

程浩譞 綜述 郝建宇 劉心娟 審校

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院消化內科，北京 100020)

食管癌(esophageal cancer，EC)是起源于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，也是臨床常見的惡性腫瘤之一，中晚期食管癌患者，生活質量低，5年生存率不足 20%[1]。近年來，隨著消化內鏡技術的不斷進步，早期食管癌及癌前病變的發現率和診斷率明顯提高。內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)是治療早期EC及其癌前病變的主要手段，手術創傷小、患者術后恢復快、生活質量高，術后食管狹窄是這一手術的主要并發癥，通常發生在黏膜缺損超過食管管徑 3/4 以上的患者[2]。本文就預防和治療內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄的方法和手段進行文獻總結。

1 機械性方法

1.1 探條擴張與內鏡下球囊擴張(endoscopic balloon dilatation，EBD)

20世紀60年代已有學者通過探條擴張治療食管良性、惡性及吻合口狹窄，并顯示出較好的療效，之后出現的諸多治療食管狹窄方法的療效都以探條擴張療法作為對照。Piotet等[3]回顧分析1963～2005年2652例食管狹窄，1862例經Savary-Gilliard探條擴張治療且效果明顯，能顯著改善患者生活質量，但部分患者需長期、多次行擴張治療，擴張1～23次。還有學者將探條擴張用于治療食管癌術后吻合口狹窄，雖有明顯療效，但部分患者出現吻合口出血、胸痛、食管穿孔等并發癥[4，5]，在一定程度上限制探條擴張的應用，也進一步推動EBD技術的發展。相較于探條擴張，球囊擴張的安全性更有保障，食管破裂的發生率和嚴重程度更低，治療性EBD的有效率為92%(26/28)，預防性EBD的有效率為41%(12/29)，但是EBD最顯著的問題是治療次數多和治療頻率高，每例患者平均需進行4次球囊擴張，預防性EBD甚至需要在ESD術后1周內開始第1次EBD治療，之后每周進行1次治療。即使進行預防性EBD治療，術后仍會發生狹窄，發生率為59%(17/29)[6，7]。因此，這2種機械性治療手段都不能達到令人滿意的效果。

1.2 食管支架

食管支架曾應用于吻合口狹窄及食管炎癥遺留的瘢痕狹窄。目前，術后即刻植入食管支架也用于ESD術后食管狹窄的預防(表1)。

1.2.1 覆膜金屬支架 ESD術后即刻植入覆膜金屬支架對于ESD術后食管狹窄的預防作用十分明顯，能有效減少術后食管狹窄的發生，即使后期出現狹窄，需要擴張治療的次數較未置入支架者也會顯著減少，其中支架組狹窄率18.2%(2/11)，平均需術后探條擴張0.45次，對照組狹窄率72.7%(8/11)，平均需術后探條擴張3.9次[8，9]。但此類支架的主要缺陷是易位和脫落，以及植入時間過長引發的局部組織過度增生等問題[9]。

1.2.2 生物可降解支架 考慮到覆膜金屬支架的種種缺陷，部分學者將目光著眼于由生物可降解材料制成的食管支架。目前，生物可降解支架的材料主要有含硅鎂合金、左旋聚乳酸和聚二惡烷酮。以左旋聚乳酸為材料制成的支架早期遷移率很高，很少用于食管狹窄的預防[10]。已有動物模型證實，有機硅覆蓋的鎂合金支架預防兔食管良性狹窄有效率可達100%(15/15)，且食管局部不會因為支架的存在而產生過度的局部組織反應[11]。因鎂合金在體內降解速度較快，不能給予狹窄的食管持續的支撐作用，使用硅樹脂覆蓋鎂合金可穩定支架結構，并通過減少鎂合金與體液的接觸延緩降解時間以延長支架的支撐效果。與塑料支架相比，它在2周內有可靠的支撐作用，遷移率也更低，但2周后因合金結構降解過多，支撐力明顯減弱，無法對狹窄的食管提供持續的支持作用[12]。聚二惡烷酮是一種可生物降解的聚合物，已用于可吸收外科縫合線。以聚二惡烷酮為材料制成的食管支架雖較左旋聚乳糖食管支架遷移率降低，但可引起嚴重的局部組織增生反應，延遲黏膜愈合[10，13，14]，還有部分患者因支架降解過快，無法提供持續的支持力而達不到預防食管狹窄的目的[15]。鑒于鎂合金支架在心血管支架領域的廣泛應用以及2種材質支架在前期試驗中展現的治療效果，有機硅覆蓋的鎂合金支架更有可能成為未來食管支架的主流選擇。

1.2.3 細胞外基質支架 為避免植入金屬支架造成的局部組織反應，2009年Nieponice 等[16]在犬動物模型中證實經處理的豬膀胱制成的細胞外基質支架可有效預防內鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection,EMR)術后食管狹窄，全部有效(5/5)。有個案報道將此類支架用于先天食管閉鎖修復術后吻合口狹窄的治療[17]、食管全層破裂的修復[18]。雖然在再生醫學領域，生物和非生物材料都允許用于組織器官修復，但組織工程是十分復雜的。因為這不僅需要找到適合用作人類食管支架的細胞外基質，還需要這種細胞外基質可以有效誘導刺激正常組織再生，以達到修復損傷組織的目的[17]，這成為細胞外基質實際應用的最大障礙。

1.2.4 絲素蛋白支架 絲素蛋白具有強大的生物相容性和可生物降解性，且無毒性和致癌性，已被廣泛用于生物醫學領域。絲素蛋白在傷口愈合的不同階段均能有效促進細胞生長、增殖和遷移，誘導傷口愈合的過程[19]。絲素蛋白支架具有良好的生物力學性能[20，21]。Chung等[22]、Algarrahi等[23]嘗試在小鼠動物模型中探究含絲素蛋白的食管支架對食管狹窄預防的有效性，結果顯示食管黏膜缺損處愈合良好，未出現狹窄，組織學檢查顯示先前缺損部位黏膜炎癥反應和纖維化較術后未經處理組明顯減輕，全部小鼠均未發生狹窄。絲素蛋白支架為預防ESD術后食管狹窄提供了新思路，而且由于絲素蛋白自身特性以及在其他疾病治療過程中的應用，其安全性是有所保障的。但目前這類支架用于預防食管狹窄的臨床研究較少，治療過程中是否會出現其他支架易遷移脫落、無法提供持續支撐力等問題，仍然不明確。

表1 食管支架對ESD術后食管狹窄的療效

2 藥物治療

2.1 糖皮質激素

糖皮質激素具有抗炎作用，因而首先被用于ESD術后食管狹窄的預防。口服糖皮質激素類藥物與不做任何預防性干預措施或僅行預防性EBD相比，有效減少術后食管狹窄的發生[24，25]。但全身使用糖皮質激素有發生免疫抑制、消化性潰瘍、骨折等不良事件的風險，而且糖尿病、原發性高血壓患者應用受限，ESD術后在創面局部注射糖皮質激素對預防ESD術后食管狹窄的療效有限[26～28]。有臨床研究嘗試通過術后口服由氫化可的松和磷酸鋁制成的凝膠，使激素附于創面促進局部吸收，狹窄發生率分別為7.1%(1/14)[29]、25%(5/20)[30]；也有將類固醇激素凝膠涂抹于創面后行EBD，通過壓力使凝膠滲入創面深部，狹窄發生率約為80%[31]。上述2種糖皮質激素凝膠的應用對ESD術后食管狹窄的預防效果，與口服激素相當，規避口服或局部注射激素的潛在風險，但目前相關臨床試驗較少，仍需更多的研究支持。

2.2 其他藥物

借鑒肉毒素在賁門失弛緩癥治療中的效果[32]，有臨床研究[33]將肉毒素應用于ESD術后狹窄的預防，結果顯示肉毒素對食管狹窄具有一定的預防作用，狹窄發生率為6.1%(4/35)，也能減少后續因食管狹窄而進行探條擴張治療的次數。絲裂霉素在治療小兒腐蝕性食管炎后食管狹窄和外科治療瘢痕中展現出可靠的療效，也有學者嘗試將探條或球囊擴張治療食管良性狹窄后局部注射絲裂霉素，結果顯示局部注射絲裂霉素可有效減輕狹窄程度、減少后續EBD治療次數，但部分患者出現胸痛、反流和白細胞升高等并發癥(24%，6/25)[34，35]。免疫調節劑胸腺肽β4[34]、抗惡性腫瘤和增生性皮膚瘢痕的藥物5-氟尿嘧啶[37]、內鏡下止血藥物止血噴劑[38]在預防ESD術后食管狹窄中的價值在探索之中。

3 創面覆膜

3.1 羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose，CMC)膜

CMC膜通過抑制黏膜缺損處TGF-β1的表達起到局部抗纖維化的作用。豬模型動物實驗中，應用CMC膜雖然會發生狹窄，但狹窄程度及組織學表現均明顯減輕[39]。CMC膜具有良好的水溶性，可以在數分鐘內黏附于黏膜缺損處，且無論黏膜缺損的形狀如何，都可以實現完整的覆蓋。同時，它作為一種生物物理屏障，可有效阻隔黏膜與食物或胃酸的接觸減少其對黏膜愈合的影響。作為一種透明膜，它還便于內鏡下觀察黏膜狀況。但食團的摩擦和食管自身的蠕動會導致CMC膜的損壞甚至脫落，從而影響它的物理屏障和抗纖維化作用。臨床試驗中，術后即刻于創面貼附CMC膜，術后狹窄發生率為57%(4/7)。目前，相關研究尚在起步階段，遠期的療效和潛在的缺陷仍不清楚[40]，見表2。

3.2 聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)膜

PGA膜是一種具有纖維網狀結構的聚合物，可以提供修復過程中細胞粘附和增殖所需要的骨架結構，通過抑制組織反應，降低瘢痕和狹窄的形成。與CMC膜類似，PGA膜也能起到生物物理屏障作用。PGA膜可以攜帶藥物以促進修復和傷口愈合，比如浸有糖皮質激素的PGA膜既能發揮PGA膜的優勢，又能避免局部注射糖皮質激素引發的不良反應[41，42]。PGA膜已被廣泛用于手術中，安全性有保障。對糖皮質激素有禁忌證的患者，單純使用PGA膜也有較好的療效。但與CMC膜類似，Chai等[41]和Iizuka等[43]均報道PGA膜存在脫落過早的情況。為減少PGA膜的脫落，Iizuka等[43]將PGA膜剪成小塊，并用纖維蛋白膠將其黏附于創面，降低PGA膜的脫落率，狹窄率為9.1%(3/33)。Chai等[41，42]報道70例早期食管癌行ESD，將食管支架和PGA膜一同植入食管創面處，支架對食管壁的壓力將PGA膜牢固固定于創面，PGA膜也增加食管壁與支架間的摩擦力，同時降低PGA膜的脫落率和支架的移位率，食管狹窄發生率及后續EBD治療的次數均明顯小于僅放置支架者，狹窄率為20.5%(7/34)。另外，由于創面的愈合是從邊緣向中央進行的，部分剝離面積較大的患者經PGA膜治療后在創面中部出現狹窄，考慮可能是在創面未完全愈合前創面中部的PGA膜已發生降解所造成的，這也是PGA膜的缺點之一。創面覆膜對ESD術后食管狹窄的療效見表2。

表2 創面覆膜對ESD術后食管狹窄的療效

4 細胞工程和移植技術

4.1 脂肪基質細胞(adipose tissue-derived stromal cells，ADSC)移植技術

對食管而言，膜片仍屬于外源性物質，因此，學者提出使用脂肪基質細胞處理創面，以減少外源性物質的刺激。Honda等[44]將犬自體脂肪基質細胞置于磷酸鹽緩沖溶液中，EMR術后注射到犬自體食管黏膜下層；Perrod等[45]將脂肪基質細胞膜片覆蓋于ESD術后創面。2種方法均有效預防食管狹窄，但預防狹窄的分子生物學機制仍不明確，且脂肪基質細胞膜片黏附力較差，需外源性支持膜輔助基質細胞膜黏附，而外源性膜作為異物又會對創面造成刺激加重炎癥反應。另外，由于缺少脂肪基質細胞與食管腫瘤發生之間關系的實驗，在腫瘤組織剝離不完全的情況下，自體脂肪基質細胞移植是否會造成腫瘤的生長和轉移仍不明確，這成為基質細胞移植進一步發展最大的阻礙。因此，仍需更深入的基礎和臨床研究，才能證實其安全性。

4.2 黏膜移植技術

雖然有個案報道食管ESD術后將自體胃竇黏膜移植至食管創面處可有效預防術后食管狹窄[46]，但Liao等[47]認為移植的胃黏膜可能會分泌胃酸，引起患者不適，因此，他們在ESD術后于食管其余部位行EMR，將取下的黏膜組織覆蓋于ESD術后創面處，并用支架固定，狹窄率為88.9%(8/9)，但狹窄程度及后續EBD次數減少。不過其他學者的質疑這項研究缺乏對照組，不能排除用于固定黏膜的支架對食管的支撐作用，而且這種方法有造成食管額外損傷的風險[48]。黏膜移植為ESD后食管狹窄的預防提供新的思路，但同樣并不成熟。

綜上所述，預防和治療ESD術后食管狹窄的方法雖種類繁多，但大多都在探索和發展之中[49]。探條擴張和球囊擴張在治療效果、患者耐受性及安全性上仍有不足；傳統支架有遷移、脫落、誘發局部組織增生等風險，新型材料支架又存在降解過快，無法提供持續支持力，或是生物材料不易獲得等問題，且相關臨床試驗較少；糖皮質激素已被證實可有效預防狹窄，但最佳的給藥途徑和用藥時機及劑量仍有爭議；創面覆膜有脫落的風險，而且對于創面大的患者預防效果明顯減低；肉毒素、絲裂霉素等其他藥物、細胞工程及移植技術，雖有證據證明它們對ESD術后食管狹窄的發生有一定預防作用，但相關研究較少，其有效性和安全性不能得到保證。因此，未來仍需更多的基礎研究和大樣本臨床試驗為ESD術后食管狹窄的預防提供臨床證據，以求尋找一套成熟且安全有效的治療方案。