3α,7β-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸的合成研究

張尚師，謝曉玲，鄭 滔，鄧南翔 ，舒 兵*

(1.廣東藥科大學 新藥研究中心，廣東 廣州 510006 ； 2.廣東藥科大學 藥學院，廣東 廣州 510006)

奧貝膽酸(Obeticholic Acid，Ocaliva)，分子式為C26H44O4，化學名為3α，7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸，由Intercept制藥公司研發的，用于治療原發性膽汁性膽管炎和膽酸所致的肝膽疾病等，具有較高的安全性[1-3]。但是，在合成奧貝膽酸的最后一個步驟，還原產生的羥基需要經歷構型翻轉后才能轉變成奧貝膽酸，具體為硼氫化鈉還原7位羰基為7β-羥基，后在較高溫度下轉變為7α-羥基[4]。由于工業化生產過程中，反應體系量大，加熱溫度難以均一控制，導致羰基還原成羥基后難以徹底異構化，從而可能引入奧貝膽酸的關鍵異構體雜質OCA-β，嚴重影響奧貝膽酸的純度[5-7]。為了控制奧貝膽酸原料藥中的質量，必須對其中的異構體雜質進行研究，建立奧貝膽酸的質量分析標準。

因此，制備高純度的異構體雜質，并建立其質量標準具有重要意義。

圖1 奧貝膽酸(OCA)和異構體雜質(OCA-β)的結構

本研究前期參考文獻，以(Z)-3α-羥基-6-亞乙基-7-氧代-5β-膽烷-24-酸(1)為起始物料，在氫氣鈀碳體系中還原，然后在正丁醇(n-BuOH)溶液中與金屬鈉室溫反應過夜，兩步反應得到奧貝膽酸異構體雜質3α,7β-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸(OCA-β)，合成的OCA-β>經1H NMR、13C NMR和HRMS確證其結構[8-9]。本研究能夠合成出純度較高的奧貝膽酸異構體雜質OCA-β，能夠用于奧貝膽酸的質量標準的建立和質量分析研究，具體合成路線如圖2所示。

1 實驗儀器與試劑

實驗儀器：DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南鞏義予華有限公司；M……