溫陽(yáng)活血利水法治療慢性心力衰竭急性加重患者的臨床療效及對(duì)心功能和血清可溶性腫瘤因子2抑制劑、半乳糖凝集素-3的影響※

聶錦坤 陳 俊 仲 景

(北京市平谷區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 101200)

心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱心衰)是由多種病因引起心肌損傷，導(dǎo)致心功能和心臟結(jié)構(gòu)變化而引起心室充盈和射血功能減退的疾病。在我國(guó)，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)已經(jīng)成為一類常見(jiàn)的慢性疾病，其危害程度僅次于惡性腫瘤類疾病，且患病率和病死率隨年齡增長(zhǎng)逐年遞增[1]。CHF急性加重是CHF患者一種嚴(yán)重急性并發(fā)癥，是目前CHF患者院內(nèi)死亡的首要原因，具有病情兇險(xiǎn)、死亡率高、預(yù)后不佳等特點(diǎn)[2]。CHF急性加重是指CHF患者由于長(zhǎng)期心肌損傷，逐漸出現(xiàn)心臟泵血功能降低，心搏出量不足或充盈壓代償性升高，因感染、情緒激動(dòng)、用力排便等誘因引起短時(shí)間內(nèi)突發(fā)心律失常、心臟供血不足、心臟負(fù)擔(dān)加重，從而出現(xiàn)急性左心衰癥狀，即急性肺水腫、心源性休克。在CHF患者中，CHF急性加重發(fā)病率高達(dá)27.9%，CHF急性加重患者死亡率較高，在1年內(nèi)因急性肺水腫院內(nèi)病死率近30%，是CHF患者死亡的重要原因之一[3]。對(duì)于CHF急性加重，臨床上多以傳統(tǒng)強(qiáng)心劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等藥物治療。西藥治療主要通過(guò)改變血流動(dòng)力從而改善心衰癥狀，但有導(dǎo)致心臟負(fù)擔(dān)加重的可能，同時(shí)長(zhǎng)期服藥易產(chǎn)生耐藥性。溫陽(yáng)活血利水法是中醫(yī)臨床治療氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛CHF急性加重常用的治療方法，對(duì)于心衰癥狀具有良好療效[4]。2018-02—2020-02，我們?cè)诔Ｒ?guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上予溫陽(yáng)活血利水法治療CHF急性加重患者62例，并與常規(guī)西醫(yī)治療62例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)心功能和血清可溶性腫瘤因子2抑制劑(sST2)、半乳糖凝集素-3(GAL-3)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中CHF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有導(dǎo)致心臟左室功能障礙的心血管病史；②具有相關(guān)CHF臨床癥狀、體征；③X線胸片顯示心影增大、肺淤血征象；④超聲心動(dòng)圖顯示：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤0.5，或LVEF正常但舒張功能異常；⑤急性加重標(biāo)準(zhǔn)：CHF癥狀、體征突然惡化，且伴有腦利鈉肽(BNP)>100 pg/mL，或N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)>450 pg/mL(<50歲成人)，或NT-proBNP>1800 pg/mL(>70歲)、NT-proBNP>1200 pg/mL(腎功能不全)。參照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]辨證為氣虛血瘀，陽(yáng)虛水泛證。主癥：肢冷畏寒，頸青筋暴露，下肢水腫，心悸氣喘不能臥。次癥：顏面晦黯，口唇青紫，腹脹，尿少。舌脈：舌質(zhì)青紫黯，有瘀點(diǎn)、瘀斑，邊有齒痕，苔淡白或白滑，脈沉澀或結(jié)代。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)CHF急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)；符合中醫(yī)氣虛血瘀，陽(yáng)虛水泛證標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80歲；患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究中任一藥物過(guò)敏者；妊娠期、哺乳期女性；伴有嚴(yán)重肝、腎、造血等系統(tǒng)功能障礙；風(fēng)濕性心臟瓣膜病等自身免疫病所致心衰者；近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他臨床藥物研究者；依從性較差，無(wú)法按要求配合檢查或完成治療；存在失語(yǔ)、昏迷、認(rèn)知功能障礙或精神疾病而無(wú)法交流溝通者；冠心病突發(fā)急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作及卒中患者。

1.2 一般資料 全部124例均為北京市平谷區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科CHF急性加重住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組62例，男39例，女23例；年齡42～73歲，平均(66.05±4.73)歲；CHF病程3～13年，平均(5.13±1.42)年；心功能分級(jí)[7]：Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)30例。對(duì)照組62例，男38例，女24例；年齡41～78歲，平均(65.48±4.81)歲；CHF病程2～11年，平均(5.48±1.32)年；心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)30例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)西醫(yī)治療方案。螺內(nèi)酯片(廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44023416)20 mg，每日2次口服；鹽酸普萘洛爾片(江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020133)10 mg，每日3次口服；纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217)80 mg，每日1次口服；地高辛片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020678)0.125 mg，每日1次口服。患者若合并有原發(fā)性高血壓、高脂血癥者，予常規(guī)降壓、調(diào)脂治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予溫陽(yáng)活血利水法治療。藥物組成：黃芪30 g，丹參15 g，人參、紅花、葶藶子、澤瀉各9 g，制附子、甘草、桂枝各6 g。日1劑，附子、人參單煎30 min后取汁100 mL，剩余藥物水煎2次各取汁150 mL，全部藥液混勻共400 mL，分早、晚2次餐后服用。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能指標(biāo) 2組治療前后均使用GE Vivid E9彩色超聲診斷系統(tǒng)(美國(guó)通用公司)測(cè)定LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.4.2 心衰標(biāo)志物檢測(cè) 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sST2、GAL-3、BNP、NT-proBNP水平，試劑盒均購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.3 腹圍情況 2組治療前后使用卷尺測(cè)量腹圍大小，同時(shí)計(jì)算腹圍縮小率[10]，觀察心源性水腫緩解情況。

1.4.4 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行分級(jí)量化，主癥(心悸氣喘不能臥、肢冷畏寒、頸青筋暴露、下肢水腫)按無(wú)、輕、中、重分別記0、2、4、6分，次癥(顏面晦黯、口唇青紫、腹脹、尿少)按無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3分，患者得分越高表示其癥狀越嚴(yán)重。

1.4.5 安全性評(píng)價(jià) 2組治療期間進(jìn)行用藥安全性觀察。Ⅰ級(jí)：安全，患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)；Ⅱ級(jí)：較安全，患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，但無(wú)需處理，可繼續(xù)進(jìn)行治療；Ⅲ級(jí)：患者出現(xiàn)較明顯不良反應(yīng)，經(jīng)處理后可繼續(xù)進(jìn)行治療；Ⅳ級(jí)：患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需終止試驗(yàn)[11]。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]。臨床控制：臨床心衰癥狀、體征消失或基本消失，心衰基本控制，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥95%；顯效：臨床心衰癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，心功能提高2級(jí)以上，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥75%，<95%；有效：臨床心衰癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，心功能提高1級(jí)但不足2級(jí)，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥30%，<75%；無(wú)效：臨床心衰癥狀、體征無(wú)改善甚至加重，心功能提高不足1級(jí)或惡化1級(jí)以上，中醫(yī)證候評(píng)分降低<30%。總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD比較

由表2可見(jiàn)，治療后2組LVEF均較本組治療前升高(P<0.05)，LVEDD及LVESD均降低(P<0.05)，治療后治療組LVEF高于對(duì)照組(P<0.05)，LVEDD及LVESD均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后腹圍情況變化比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后腹圍情況變化比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組腹圍均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)；治療組腹圍縮小率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后sST2、GAL-3、BNP及NT-proBNP水平比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后sST2、GAL-3、BNP及NT-proBNP水平比較

由表4可見(jiàn)，治療后2組sST2、GAL-3、BNP及NT-proBNP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表5可見(jiàn)，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.6 2組治療安全性評(píng)價(jià) 見(jiàn)表6。

表6 2組治療安全性評(píng)價(jià) 例

表6數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組治療安全性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

CHF病程長(zhǎng)，根治難度較高，臨床上主要通過(guò)控制血壓、血脂、抗凝等藥物延緩心衰進(jìn)程。由于CHF患者長(zhǎng)期心肌供血不足，正常心肌受到損傷，其并發(fā)癥發(fā)生率也隨之增加，在諸多因素共存的情況下，加之患者不良的日常生活習(xí)慣，以致CHF急性加重發(fā)生，甚者危及生命[12]。CHF急性加重的主要病理基礎(chǔ)是心肌供血不足容易導(dǎo)致心臟長(zhǎng)期缺血缺氧，心臟前后負(fù)荷加重，加重心肌損傷，最后使代償期心臟短期急劇惡化而出現(xiàn)心功能急性失代償，導(dǎo)致急性肺水腫、呼吸困難等典型臨床表現(xiàn)[13]。單純西藥治療有導(dǎo)致心臟負(fù)擔(dān)加重的可能，同時(shí)長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥性，不利于長(zhǎng)遠(yuǎn)期療效，中西醫(yī)結(jié)合治療在規(guī)范化抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用溫陽(yáng)活血利水類中藥，起到行氣活血、回陽(yáng)救逆之功。

CHF屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“喘證”“心悸”等范疇。《素問(wèn)·痹論》中記載“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”。目前認(rèn)為，CHF病機(jī)主要在于患者初因陽(yáng)氣虧虛致使正氣不足，邪氣入體，繼而氣虛血瘀，水液停滯，終致水飲寒凝，而水飲瘀血進(jìn)一步加重，損害陽(yáng)氣[14]。CHF患者心陽(yáng)虛衰日久則氣血津液布行不暢，水液停滯泛濫，可見(jiàn)面肢水腫。CHF急性加重是在外邪入侵、飲食勞倦、七情內(nèi)傷等內(nèi)外因誘發(fā)下導(dǎo)致的心衰癥狀加重，患者心氣虛加重以致心陰心陽(yáng)虛損益重，血液運(yùn)行不暢，痰濁水飲內(nèi)停，而見(jiàn)心悸、呼吸困難、喘憋等類似“喘脫”之癥。治宜溫陽(yáng)活血利水。方中黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)；人參、丹參補(bǔ)血活血，祛瘀消癰；葶藶子下氣行水，祛痰平喘；桂枝通陽(yáng)化氣，散寒止痛；附子補(bǔ)火助陽(yáng)；澤瀉利水滲濕，化濁降脂；紅花清熱散瘀，活血通經(jīng)；甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)氣活血、溫陽(yáng)利水之功。

BNP和NT-proBNP是臨床常用于診斷和評(píng)估心衰患者預(yù)后的心肌標(biāo)志物[15]。BNP主要由心室分泌，具有拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，擴(kuò)張血管和促進(jìn)體液代謝作用，心衰初期時(shí)其水平升高以保護(hù)心肌[16]。NT-proBNP是心衰時(shí)BNP在受損心肌細(xì)胞刺激下水解而成，相比BNP，NT-proBNP的半衰期更長(zhǎng)，穩(wěn)定性更好，更適用于臨床檢測(cè)[17]。sST2和GAL-3屬于新型心衰標(biāo)志物，sST2反映心肌細(xì)胞肥厚和纖維化，具有很高心血管疾病診斷價(jià)值，GAL-3是一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，可在炎癥、氧化損傷、缺血缺氧刺激下表達(dá)增高[18]。因此sST2和GAL-3聯(lián)合BNP和NT-proBNP測(cè)定CHF急性加重患者預(yù)后情況準(zhǔn)確性更高[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組sST2、GAL-3、BNP、NT-proBNP水平均降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明溫陽(yáng)活血利水法可以有效降低患者體內(nèi)sST2、GAL-3、BNP、NT-proBNP水平，改善心衰癥狀，緩解心肌損傷。

LVEF、LVEDD、LVESD是通過(guò)心臟彩超判斷心臟整體收縮功能的異常程度的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后LVEF高于對(duì)照組(P<0.05)，LVEDD、LVESD低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明溫陽(yáng)活血利水法可以有效提高患者LVEF，降低LVEDD、LVESD，改善心功能。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療組治療后平均腹圍小于對(duì)照組(P<0.05)，腹圍縮小率高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明溫陽(yáng)活血利水法對(duì)改善CHF急性加重患者水腫等具有良好效果，從而提高療效。此外，2組安全性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。可見(jiàn)溫陽(yáng)活血利水法并未增加患者不良反應(yīng)，用藥安全性佳。

綜上所述，溫陽(yáng)活血利水法可以改善CHF急性加重患者臨床癥狀，降低血清sST2、GAL-3、BNP、NT-proBNP水平，改善心功能指標(biāo)，對(duì)心功能恢復(fù)具有積極作用。