心衰1號方治療慢性心力衰竭的臨床療效及對患者左室收縮功能、N末端腦利鈉肽前體、6 min步行距離及炎癥指標的影響※

姚建斌 王朝亮 陳光瑞

(安徽省太和縣中醫(yī)院心病二科，安徽 太和 236600)

慢性心力衰竭是心臟功能或結(jié)構(gòu)異常引發(fā)射血能力損傷的一組嚴重臨床綜合征，其發(fā)病率和死亡率呈增長趨勢[1-2]。現(xiàn)階段現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床常通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、改善心室重構(gòu)、阻斷惡性循環(huán)等途徑治療慢性心力衰竭[3]。β受體阻滯劑可有效抑制心肌細胞上的β受體，降低交感神經(jīng)興奮性，進而改善心肌收縮力，降低心率和心肌耗氧，最終改善心室重構(gòu)[4]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療在改善心功能、減少病死率等方面發(fā)揮著一定作用，但仍有上升空間[5]。尋找安全、有效的方法治療慢性心力衰竭具有重要的臨床價值。近年來，多項臨床研究證實，中醫(yī)藥在慢性心力衰竭的治療中具有獨特優(yōu)勢，其以辨證論證和整體觀為指導(dǎo)，通過獨特的組方配伍充分利用中藥成分，達到多角度、多靶點、辨證治療的目的[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，心衰1號方能增強慢性心力衰竭患者心功能，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量[8]。2018-04—2020-03，我們應(yīng)用心衰1號方治療慢性心力衰竭45例，并與西醫(yī)常規(guī)治療45例對照，觀察臨床療效及對患者左室收縮功能、N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、6 min步行距離及炎癥指標的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]中慢性心力衰竭診斷標準。心功能分級參照《心血管病診療指南解讀》[10]中美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標準。中醫(yī)辨證標準參照《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[11]中陽氣虧虛血瘀證，主癥：心悸，乏力，氣短或喘息。次癥：怕冷和(或)喜溫，腰、肢體、胃脘、腹冷感，冷汗，面色、口唇紫黯。舌脈：舌有瘀點瘀斑或紫黯，舌體胖大，脈細、沉、遲無力。具備主癥2項，次癥2項，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.1.2 納入標準 符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；近期未接受其他藥物治療；具有良好的治療依從性。

1.1.3 排除標準 合并瓣膜性心臟病、肥厚型心肌病、急性心肌梗死者；對本研究所用藥物過敏或過敏體質(zhì)者；合并惡性腫瘤、嚴重感染性疾病、肺栓塞等疾病者；精神、認知功能障礙者；腎、肝及其他臟器嚴重損傷者；6個月內(nèi)有心臟介入治療者。

1.1.4 剔除標準 治療過程中使用影響療效判定藥物者；治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)需停止治療者；中途退出治療或意外死亡者。

1.2 一般資料 全部90例均為安徽省太和縣中醫(yī)院心病二科住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組45例，男25例，女20例；年齡54～76歲，平均(65.25±5.06)歲；病程1～8年，平均(4.42±1.04)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級5例，Ⅲ級25例，Ⅳ級15例；原發(fā)病：2型糖尿病13例，原發(fā)性高血壓15例，冠心病17例。對照組45例，男27例，女18例；年齡54～78歲，平均(65.98±5.21)歲；病程1～12年，平均(4.67±1.15)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級4例，Ⅲ級24例，Ⅳ級17例；原發(fā)病：2型糖尿病11例，原發(fā)性高血壓16例，冠心病18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。利尿劑改善水鈉潴留，β受體阻滯劑改善心功能，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)擴張血管，輔以糾正電解質(zhì)紊亂、吸氧、調(diào)脂等對癥治療。卡托普利片(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32023731)25 mg，每日3次口服；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391)25 mg，每日2次口服；硝酸異山梨酯片(天津太平洋制藥有限公司，國藥準字H12020816)10 mg，每日3次口服。呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021074)20 mg，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予心衰1號方治療。藥物組成：桂枝20 g，炮附子10 g，丹參20 g，炙黃芪20 g，干姜15 g，茯苓15 g，車前子30 g，麥冬20 g，豬苓15 g，炒白術(shù)15 g，桃仁10 g，葶藶子10 g，白芍10 g，炙甘草9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后左室收縮功能。應(yīng)用多普勒超聲診斷儀(iE33型，飛利浦公司)測量2組左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、舒張末期左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室射血分數(shù)(LVEF)。②比較2組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離。抽取2組患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，離心后取上清液置于5.0 mL真空乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝采血管中備用，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測NT-proBNP水平，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。6 min步行距離試驗：在進行6 min步行距離試驗前患者休息10 min，并測量血壓及脈搏無異常后進行試驗，在醫(yī)院走廊標記30 m距離，叮囑患者在6 min內(nèi)沿直線折返行走，所測得的最大距離即為6 min步行距離。③比較2組治療前后炎癥指標水平。采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用免疫透射比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，ELISA法檢測白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)水平，試劑盒購自北京潤諾思醫(yī)療科技有限公司。

1.5 療效標準 基本治愈：心功能糾正至Ⅰ級，臨床癥狀消失；顯效：心功能改善2級及以上，臨床癥狀顯著改善；有效：心功能改善1級但不足2級，臨床癥狀有所改善；無效：未達到上述標準[12]。以基本治愈+顯效+有效統(tǒng)計總有效。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后左室收縮功能比較 見表2。

表2 2組治療前后左室收縮功能比較

由表2可見，2組治療后LVESD、LVEDD、LVPWT均較本組治療前降低(P<0.05)，LVEF均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后LVESD、LVEDD、LVPWT均低于對照組(P<0.05)，LVEF高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離比較 見表3。

由表3可見，2組治療后NT-proBNP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，6 min步行距離均較本組治療前增加(P<0.05)，且治療組治療后NT-proBNP水平低于對照組(P<0.05)，6 min步行距離大于對照組(P<0.05)。

表3 2組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離比較

2.4 2組治療前后hs-CRP、IL-1β、IL-6水平比較 見表4。

表4 2組治療前后hs-CRP、IL-1β、IL-6水平比較

由表4可見，2組治療后hs-CRP、IL-1β、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后hs-CRP、IL-1β、IL-6水平均低于對照組(P<0.05)。

3 討論

隨著社會老齡化的到來，我國慢性心力衰竭發(fā)病率不斷升高，65歲以上老年人是慢性心力衰竭的多發(fā)群體[13]。現(xiàn)階段慢性心力衰竭的病理生理機制仍未完全闡明，血流動力學(xué)負荷過重、炎性反應(yīng)、心肌病變等因素均會引起心室重構(gòu)、心肌損傷、心功能下降，導(dǎo)致心室泵血功能低下，心排出量無法滿足組織器官血液灌注，最終引發(fā)氣短、胸悶、乏力、呼吸困難等癥狀[14]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療慢性心力衰竭主要采用針對臨床癥狀及并存危險因素的綜合療法，采用ACEI類如卡托普利片擴張血管，β受體阻滯劑如酒石酸美托洛爾片改善心功能，硝酸異山梨酯舒張血管平滑肌，擴張冠狀動脈。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療可在短期緩解患者臨床癥狀，改善心功能，但多數(shù)藥物長期效果不佳，且在長時間服用后會導(dǎo)致較多不良反應(yīng)，影響患者預(yù)后[15-16]。

慢性心力衰竭在中醫(yī)古籍中并無明確記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點，可歸為中醫(yī)學(xué)水腫、喘證、心悸等范疇[17]。中醫(yī)古籍中有許多與慢性心力衰竭臨床癥狀相似的描述，《圣濟總錄·心臟門》云“心衰則健忘，不足則胸腹脅下與腰背引痛”，《靈樞·脹論》記載為“心脹者，煩心短氣，臥不安”。中醫(yī)學(xué)認為，慢性心力衰竭為本虛標實、虛實夾雜之證。本虛主要以陽虛、氣虛為主，兼有陰虛，標實為痰瘀、水飲滯于心脈。本虛是基礎(chǔ)，標實是變化因素。慢性心力衰竭主要病位在心，涉及腎、肝、肺、脾四臟。《醫(yī)學(xué)入門》曰“血隨氣行，氣行則行，氣止則止，氣溫則滑，氣寒則凝”；《難經(jīng)·二十二難》認為“氣主煦之，血主濡之”；《素問·五臟生成論》載“諸血者皆屬于心”。可見，心主血脈，氣可生血，亦可行血，氣虛導(dǎo)致行血無力，血瘀內(nèi)停；日久氣虛會進展為陽虛，陽虛失于溫煦，通調(diào)水道功能失職，水濕內(nèi)停。心陽虛、心氣虛均為慢性心力衰竭的病理基礎(chǔ)，其中心氣虛是根本，血瘀則為不可或缺的病理環(huán)節(jié)。因此，中醫(yī)治療慢性心力衰竭常以益氣溫陽、利水消腫、活血通絡(luò)為法。心衰1號方中桂枝助陽化氣，溫通經(jīng)脈，炮附子溫補脾陽，助陽補火，兩藥，共用有振奮心脾腎陽而利水之效，上可助心陽，中可補脾陽，下可資腎陽，為君藥。丹參活血通絡(luò)，炙黃芪健脾寧心、利水消腫，茯苓健脾利水，與炙黃芪相伍可利水消腫，健脾益氣，干姜回陽通脈，溫中化飲，與君藥相配可加強溫陽之力，為臣藥。車前子滲濕止瀉，利水通淋，豬苓利水滲濕，通淋消腫，葶藶子利水消腫，炒白術(shù)燥濕利尿，健脾益氣，四藥共用能增強臣藥利水消腫功效；麥冬養(yǎng)陰生津，黨參生津止渴，補中益氣，兩味均有養(yǎng)陰功效，符合中醫(yī)“善補陽者，必于陰中求陽，陽得陰助可生化無窮”；桃仁活血通絡(luò)，白芍利小便以行水氣，為佐藥。炙甘草溫養(yǎng)陽氣，可緩和干姜和炮附子燥熱之性，調(diào)和諸藥，為使藥。全方標本兼治，扶正祛邪，共奏益氣溫陽、利水通淋、活血通絡(luò)功效。現(xiàn)代藥理研究表明，丹參可增加冠狀動脈血流量，改善心肌收縮力[18]；麥冬具有β受體阻滯功能，可有效改善心臟泵血功能，提高心肌收縮力[19]；黃芪中黃芪皂苷Ⅳ對心臟舒張和收縮功能有顯著改善作用[20]；桂枝中桂皮醛可擴張血管，減少氧自由基對心肌細胞的損傷[21]；葶藶子中強心甙可增強心肌收縮力，減慢心室率，增加心輸出量[22]；附子中有效成分能激動β受體，促進兒茶酚胺釋放，發(fā)揮強心作用[23]。本研究比較2組臨床療效發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，提示心衰1號方治療慢性心力衰竭患者的臨床療效確切。

多數(shù)慢性心力衰竭患者會出現(xiàn)左心室功能損傷，主要表現(xiàn)為LVEF降低，從而導(dǎo)致心臟收縮功能障礙[24]。老年人群是慢性心力衰竭的高發(fā)群體，臨床以左室肥厚、左室順應(yīng)性減低等為主要特征。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后LVESD、LVEDD、LVPWT均低于對照組(P<0.05)，LVEF高于對照組(P<0.05)，這與既往研究結(jié)果一致[25]，表明心衰1號方能顯著改善左室收縮功能，影響心肌重塑過程，抑制心力衰竭進展。原因可能為心衰1號方可發(fā)揮與西藥利尿劑相似的作用，有效緩解心室壓力，減輕容量負荷，進而促進心肌收縮能力增強，提高LVEF。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP水平與心功能障礙密切相關(guān)[26]。NT-proBNP是左心室分泌的多肽直鏈，能利鈉排尿、擴張血管、抑制醛固酮系統(tǒng)，其含量與心肌纖維牽拉程度、心室充盈量及神經(jīng)內(nèi)分泌等因素有關(guān)，是臨床衡量左心功能不全嚴重程度的標志物。患者心臟負荷過重會增加心室壓力及心室壁張力，促進proBNP被心肌細胞裂解成BNP和NT-proBNP，導(dǎo)致慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP水平異常升高[27]。6 min步行距離是運動耐量的相關(guān)指標，常用于預(yù)測慢性心力衰竭患者預(yù)后，也用于評估治療效果，具有可重復(fù)性強、操作簡單、患者耐受度高等優(yōu)點而廣泛用于臨床[28]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療后NT-proBNP水平低于對照組(P<0.05)，6 min步行距離大于對照組(P<0.05)，說明心衰1號方能調(diào)節(jié)NT-proBNP表達，增加患者活動量。

有研究認為，慢性心力衰竭與機體炎性反應(yīng)存在相關(guān)性，炎癥因子通過不同途徑影響心室細胞功能，引起心室細胞纖維化、變性、凋亡，減緩心肌細胞傳導(dǎo)，最終加重炎性反應(yīng)，促進心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展[29]。hs-CRP水平與冠狀動脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，hs-CRP水平越高，患者心功能越差[30]。IL-1β、IL-6是巨噬細胞和單核細胞分泌的細胞因子，能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)，促進心肌細胞壞死，引起心肌功能損傷[31]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后hs-CRP、IL-1β、IL-6水平均低于對照組(P<0.05)，說明心衰1號方能緩解炎性反應(yīng)，可能與心衰1號方能減少脂質(zhì)氧化作用和氧自由基破壞心肌細胞，使心肌應(yīng)激損傷后的標志物處于低表達狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，心衰1號方具有益氣溫陽、利水通淋、活血通絡(luò)功效，在一定程度上能有效改善左室收縮功能，延長6 min步行距離，調(diào)節(jié)NT-proBNP水平，降低炎癥指標水平，從而阻斷心功能進一步損傷，值得臨床推廣應(yīng)用。