四君子湯合生脈散加減對反復(fù)呼吸道感染緩解期氣陰兩虛證患兒血清免疫球蛋白、微量元素水平的影響※

高嬌嬌 曹燕玲 李文斌 盧艷輝

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒內(nèi)科，河北 張家口 075000)

小兒反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRTI)是指患兒在單位時間內(nèi)(一般為1年)上呼吸道感染及下呼吸道感染次數(shù)頻繁，并超出一定范圍的呼吸道感染性疾病，多見于6個月～6歲兒童，臨床以反復(fù)感冒、咳嗽、發(fā)熱、扁桃體炎、肺炎及支氣管炎等為主要征象，若治療不當(dāng)，病情反復(fù)發(fā)作易損傷患兒呼吸系統(tǒng)，日久可誘發(fā)貧血、心肌炎、肺功能下降及免疫系統(tǒng)等疾病，影響患兒生長發(fā)育[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，RRTI的發(fā)生與小兒免疫功能低下或免疫缺陷有關(guān)，另外還與維生素缺乏、微量元素失調(diào)、濫用激素或抗生素、病原微生物感染、遺傳、喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)[3-4]。RRTI分為急性發(fā)作期和緩解期，急性發(fā)作期多針對細(xì)菌或病毒感染給予抗生素或抗病毒藥物治療，緩解期主要給予免疫調(diào)節(jié)劑或適當(dāng)補(bǔ)充微量元素、維生素以調(diào)節(jié)患兒免疫功能。但因RRTI病因復(fù)雜，部分患兒經(jīng)以上方法治療后效果仍不十分理想。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RRTI為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，急性發(fā)作期以邪實(shí)為主，緩解期以正虛為要，“本虛”是發(fā)病的關(guān)鍵，貫穿疾病發(fā)生的始終[5]。在RRTI緩解期調(diào)補(bǔ)患兒臟腑虛損有助于增強(qiáng)患兒免疫功能，減少復(fù)感次數(shù)。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，具有健脾益氣之功，主治脾胃氣虛證；生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》，具有養(yǎng)陰益氣生脈之功，主治氣陰兩虛證。2018-01—2019-01，我們采用四君子湯合生脈散加減治療RRTI緩解期氣陰兩虛證患兒56例，并與采用匹多莫德顆粒口服治療56例對照，觀察臨床療效及對患兒血清免疫球蛋白、微量元素水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部112例均為我院呼吸內(nèi)科門診RRTI緩解期氣陰兩虛證患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組56例，男31例，女25歲；年齡1～6歲，平均(4.15±0.55)歲；病程12～30個月，平均(17.29±3.43)個月；1年內(nèi)平均發(fā)作次數(shù)(6.87±1.22)次。對照組56例，男30例，女26歲；年齡2～6歲，平均(4.17±0.58)歲；病程12～31個月，平均(17.32±3.41)個月；1年內(nèi)平均發(fā)作次數(shù)(6.78±1.25)次。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《反復(fù)呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[6]中RRTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。反復(fù)上呼吸道感染1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)：0～2歲7次，3～5歲6次，7～14歲5次；或反復(fù)下呼吸道感染1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)：①反復(fù)氣管支氣管炎：0～2歲3次，3～5歲2次，7～14歲2次；②反復(fù)肺炎：0～2歲2次，3～5歲2次，7～14歲2次；2次感染間隔時間≥7 d；上呼吸道感染次數(shù)不足者，可將上、下呼吸道感染次數(shù)累加。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]辨證為氣陰兩虛證。主癥：體弱易感。氣虛證候：自汗，納少，面色少華，倦怠無力，便溏，舌質(zhì)淡，苔少，邊有齒印，脈細(xì)而無力；陰虛證候：手足心熱，低熱，盜汗，口干，舌質(zhì)紅，舌苔少，脈細(xì)數(shù)。主癥+氣虛證候2項(xiàng)及以上+陰虛證候2項(xiàng)及以上即可診斷氣陰兩虛證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡1～6歲；處于疾病緩解期；病程>1年；近3個月未使用免疫調(diào)節(jié)類藥物治療；患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書，均能配合按期隨訪；本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) RRTI急性發(fā)作期患兒；合并心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；合并呼吸道畸形、營養(yǎng)不良、小兒結(jié)核病及先天性免疫功能缺陷者；合并肺血管、肺實(shí)質(zhì)及氣道發(fā)育異常者；對本研究所用藥物已知成分過敏者；不能按照規(guī)定正確用藥或治療途中擅用其他藥物治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予匹多莫德顆粒(天津金世制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030225)0.4 g，每日1次溫水沖服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予四君子湯合生脈散加減治療。藥物組成：麥芽15 g，太子參、黃芪、茯苓、浮小麥各10 g，麥冬、白術(shù)、神曲、白芍各6 g，五味子、炙甘草各3 g。4～6歲患兒每日按以上藥物劑量煎制，1～3歲患兒每日取1/2劑量煎制。水煎2次取汁100 mL，每日均分2～3次口服。

1.3.3 療程及其他 2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，對患兒治療前后體弱易感、面色少華、食少納呆、手足心熱、口干喜飲癥狀進(jìn)行評分。無癥狀記0分；癥狀輕微，對患兒生活不造成影響記1分；癥狀對患兒日常生活造成明顯困擾記2分；癥狀嚴(yán)重導(dǎo)致患兒無法維持正常生活記3分。

1.4.2 血清免疫球蛋白 2組治療前后均清晨空腹抽肘靜脈血，采用日立3100全自動生化分析儀(日本日立有限公司)檢測免疫球蛋白 G(IgG)、IgA及IgM水平。

1.4.3 血清微量元素 2組治療前后均采集指尖末梢血，使用BH5100型原子吸收光譜儀(北京博暉創(chuàng)新生物技術(shù)股份有限公司)檢測血清微量元素鐵(Fe)、鋅(Zn)水平。

1.4.4 發(fā)作情況 2組治療結(jié)束后隨訪1年，比較2組治療前1年及治療后1年內(nèi)呼吸道感染發(fā)作次數(shù)及每次發(fā)作持續(xù)時間。

1.4.5 安全性觀察 2組治療期間常規(guī)監(jiān)測肝腎功能及血、尿、糞常規(guī)，統(tǒng)計(jì)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]。顯效：治療后臨床癥狀、體征得到明顯改善，上呼吸道感染次數(shù)較治療前減少66%以上，無下呼吸道感染；有效：治療后臨床癥狀、體征得到一定改善，上呼吸道感染次數(shù)較治療前減少33%～66%，無下呼吸道感染；無效：治療后臨床癥狀、體征未得到任何改善，甚至加重，上呼吸道感染次數(shù)較治療前減少不足33%，或伴有下呼吸道感染。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 見表2。

由表2可見，治療后2組各中醫(yī)癥狀評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 分，

2.3 2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平比較

由表3可見，治療后2組血清IgG、IgA、IgM水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清Fe、Zn水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清Fe、Zn水平比較

由表4可見，治療后2組血清Fe、Zn水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后呼吸道感染發(fā)作情況比較 見表5。

表5 2組治療前后呼吸道感染發(fā)作情況比較

由表5可見，治療后2組呼吸道感染發(fā)作次數(shù)均較本組治療前降低(P<0.05)，每次發(fā)作持續(xù)時間均縮短(P<0.05)，且治療后治療組呼吸道感染發(fā)作次數(shù)均低于對照組(P<0.05)，每次發(fā)作持續(xù)時間均短于對照組(P<0.05)。

2.6 安全性觀察 2組治療前后肝腎功能及血、尿、糞常規(guī)均未出現(xiàn)明顯異常，用藥過程中未出現(xiàn)睡眠紊亂、食欲減退、胃腸道不良反應(yīng)等藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

RRTI是兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病，通常指患兒反復(fù)上呼吸道感染1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)5～6次以上，或反復(fù)下呼吸道感染1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)2～3次以上。研究顯示，每年兒科門診中約60%～80%的患兒因呼吸道感染而就診，其中約30%的患兒診斷為RRTI，且該比例呈逐年升高趨勢[9]。呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，病程遷延，不僅嚴(yán)重影響小兒健康成長，還明顯增加了其成年后罹患慢性呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險。目前，西醫(yī)尚缺乏治療RRTI的特異方法，探尋安全有效的防治RRTI的方法成為兒科醫(yī)生廣泛關(guān)注的問題。

RRTI屬中醫(yī)學(xué)“體虛感冒”“虛損”“虛證”“自汗”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RRTI病機(jī)以正氣虛為主，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”。通過對前來就診的RRTI患兒觀察發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證是緩解期的一個常見而重要的證型，其形成主要與患兒久病耗損、飲食不節(jié)、氣候干燥及用藥不當(dāng)?shù)纫蛩叵嚓P(guān)。首先，小兒陽常有余，陰常不足，發(fā)生呼吸道感染后，常伴隨發(fā)熱，內(nèi)熱不清，津液煎熬，外部營衛(wèi)不和，汗出頻頻，而汗為心之液，為營陰所轉(zhuǎn)化，故汗出頻繁，必耗損氣陰。另外，在飲食不節(jié)、氣候干燥及用藥不當(dāng)?shù)纫蛩叵嗷プ饔孟拢罱K形成氣陰兩虛證，患兒表現(xiàn)為納呆、乏力、食少、多汗、潮熱、便干、舌質(zhì)紅、苔薄、脈細(xì)數(shù)等證。根據(jù)RRTI緩解期氣陰兩虛證病機(jī)表現(xiàn)，治宜益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾益肺，方選四君子湯合生脈散加減。四君子湯由人參、茯苓、白術(shù)、炙甘草組成，人參補(bǔ)脾益肺，復(fù)脈固脫，大補(bǔ)元?dú)猓话仔g(shù)甘溫兼苦燥，甘溫能補(bǔ)氣，苦燥能健脾，與人參配伍彰顯補(bǔ)脾、益肺之功；茯苓甘淡，滲濕健脾，與白術(shù)合用，白術(shù)健脾補(bǔ)中，以“守”為主，茯苓滲濕助運(yùn)，以“走”為主，二藥彰顯健脾助運(yùn)之功；炙甘草甘溫益氣，能增強(qiáng)本方健脾益氣之功，并能調(diào)和諸藥。生脈散由人參、五味子及麥冬組成，麥冬甘寒，潤肺生津，清熱養(yǎng)陰，與人參合用，彰顯益氣生津、補(bǔ)益肺陰之功；五味子滋腎斂肺，收澀津液。三藥合用，共奏滋腎補(bǔ)肺、益氣生津之功，符合RRTI緩解期治則。根據(jù)小兒特殊生理特征，本研究將人參改為太子參，太子參功效與人參大致相同，但其“清補(bǔ)”功效見長，具有補(bǔ)虛不峻猛，扶正不戀邪的優(yōu)勢。黃芪甘溫，為補(bǔ)肺益脾之要藥；浮小麥甘涼，具有益氣固表止汗之功，與黃芪合用，能增強(qiáng)補(bǔ)氣固衛(wèi)之功；白芍酸寒，與甘草合用，酸甘化陰，發(fā)揮斂汗護(hù)陰、內(nèi)和營氣之功。另外，小兒脾胃功能薄弱，感受外邪后，易阻礙脾臟運(yùn)化，引發(fā)積食，故本方另加入神曲、麥芽以健脾運(yùn)化，和胃消食。諸藥配伍，能使脾氣旺，氣血生化有源；肺氣固，玄府開闔有度，有培土生金之意；腎氣充沛，能使吸入之氣通過肺之肅降，下納于腎。可謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。現(xiàn)代藥理研究表明，太子參含有豐富的微量元素，能夠激活巨噬細(xì)胞，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，此外，還具有鎮(zhèn)咳、保護(hù)腸道等作用[10]；茯苓、白術(shù)、五味子均具有明顯的抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[11-13]；麥冬具有抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及鎮(zhèn)咳作用[14]；黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗菌、抗病毒及利尿作用[15]；白芍具有鎮(zhèn)痛、抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[16]。

RRTI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前多認(rèn)為與小兒機(jī)體免疫功能低下有關(guān)[17]。臨床研究表明，RRTI患兒不僅存在細(xì)胞免疫功能異常，還存在體液免疫功能低下[18-19]，患兒血清IgG、IgA及IgM水平普遍偏低逐漸引起臨床重視。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清IgG、IgA、IgM水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。提示四君子湯合生脈散加減能更好地調(diào)節(jié)IgG、IgA、IgM水平，改善患兒體液免疫功能，推測與方中太子參、茯苓、白術(shù)、黃芪等多味中藥具有良好的免疫調(diào)節(jié)活性有關(guān)。

小兒體內(nèi)微量元素缺乏也易導(dǎo)致RRTI發(fā)生。Fe在人體內(nèi)參與核糖核苷酸還原酶、單胺氧化酶等多種酶的合成，在組織呼吸功能、神經(jīng)介質(zhì)傳遞功能等方面發(fā)揮廣泛作用，F(xiàn)e缺乏會影響相關(guān)酶的合成，引起細(xì)胞功能異常，增加感染性疾病的發(fā)生風(fēng)險[20]。Zn在人體內(nèi)能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，刺激免疫器官發(fā)育，維持免疫功能，缺Zn會引起胸腺、脾等免疫器官發(fā)育緩慢，降低淋巴細(xì)胞活性，導(dǎo)致免疫功能低下[21]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清Fe、Zn水平均升高(P<0.05)，且治療組均高于對照組(P<0.05)。提示四君子湯合生脈散加減能更好地調(diào)節(jié)血清微量元素水平，有助于糾正患兒免疫功能紊亂狀況，發(fā)揮抗感染作用。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后各中醫(yī)癥狀評分均降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)；2組治療后呼吸道感染發(fā)作次數(shù)及每次發(fā)作持續(xù)時間均減少(P<0.05)，且治療組治療后呼吸道感染發(fā)作次數(shù)及每次發(fā)作持續(xù)時間均明顯少于對照組(P<0.05)；治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。進(jìn)一步說明四君子湯合生脈散加減能夠有效緩解RRTI患兒臨床癥狀，減少呼吸道感染發(fā)作次數(shù)，提高臨床療效。

綜上所述，四君子湯合生脈散加減對防治小兒RRTI緩解期氣陰兩虛證有明顯的療效，能改善臨床癥狀，減少患兒發(fā)作次數(shù)，降低每次發(fā)作時間，其原因可能與提高患兒免疫功能及微量元素有關(guān)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。