吡咯并吖啶衍生物的生化原理及抗腫瘤代謝機制

湯雷

【關鍵詞】吡咯并吖啶;抗腫瘤代謝機制;研究

吡咯并吖啶衍生物是一種結構中含有氧原子的四元環醚化合物，其衍生物在自然界中廣泛存在;其特殊的空間結構在藥物合成中起著重要作用。不僅是許多合成藥物中的重要基團，而且是一些具有生物活性的天然產物中最基本的結構。其衍生物在醫藥、生物、材料等方面具有獨特的優勢，在醫藥、材料等方面有著廣泛的應用。在新藥的開發中吡咯并吖啶衍生物結構的優勢具有巨大的潛力和廣闊的發展前景。大多數吡咯并吖啶衍生物具有藥物和生理活性。吡咯并吖啶衍生物的結構特征對藥物前體的篩選和優化具有指導作用。正是吡咯并吖啶衍生物的大量應用，引起了越來越多的有機化學家和藥物化學家的關注，并在一定程度上促進了吡咯并吖啶衍生物學的發展。隨著這一領域研究的深入，進一步挖掘其吡咯并吖啶衍生物結構的功能，將對藥物開發和人類健康做出更大的貢獻。

一、吡咯并吖啶衍生物的合成

吡咯并吖啶衍生物由于其特殊的化學結構，在藥物和有機合成方面有著廣泛的應用。這類化合物的研究是當前的研究熱點，在有機化學和藥物化學領域受到了許多學者的關注。本文簡要介紹了幾種常見吡咯并吖啶衍生物的合成方法。

（一）以1-乙酸基環己烷甲酰氯為原料合成

采用重氮甲氧酸催化分解法合成了3-羰基吡咯并吖啶衍生物。首先，1-乙酸環己烷甲酰氯與重氮甲氧酮提供相應的α-重氮甲烷在醚溶液中反應，然后以甲醇為溶劑，產物與KOH反應，最后與乙酸反應得到目標產物。

（二）以三甲基乙烷為原料合成

3-甲基-3-吡咯并吖啶衍生物甲醇是吡咯并吖啶衍生物中最堿性的單體。其分子中含有羥基，可用于酯化、鹵化、醚化和酯交換。該單體可脫除鹵化氫、甲醇和水，可作為其他含吡咯并吖啶衍生物的前驅體。以三甲基乙烷和碳酸二甲酯為原料合成了該單體。

（三）以三羥甲基乙烷為原料合成

以，-二溴甲基丙醇為原料，在無水乙醇溶液中與氫氧化鈉進行閉環反應得到3-甲基-3-溴甲基吡咯并吖啶衍生物。具有反應工藝簡單、原料廉價易得、實用性廣、環境污染低等優點。

（四）以二氯甲基酮為原料合成

以二氯甲基酮為原料，在甲醇鈉作用下醇解后，通過加熱水解進行閉環水解，最后在酸性環境中水解3-氧雜環丁酮。該方法以二氯甲基酮為原料，總收率高，但二氯甲基酮是劇毒產品，在采購、運輸和使用過程中存在較大風險，不適合大規模生產。

（五）以氯乙酰氯為原料合成

以其他原料為原料合成了重氮酮。在堿性條件下，重氮酮與氯乙酰氯和重氮甲烷水解，通過閉環反應得到3-氧雜環丁酮。反應中使用重氮甲烷，重氮甲烷在加熱、著火、摩擦和撞擊時會引起爆炸。在最后一步，反應會產生大量的氮，造成一定的爆炸風險。因此，該方法在生產過程中存在很大的安全隱患，不適合中試放大。

二、吡咯并吖啶衍生物的生化原理

吡咯并吖啶衍生物的母核結構可以作為活性基團的生物電子行。將吡咯并吖啶衍生物的結構引入藥物的分子結構中，不僅可以增強其化學分子的剛性，而且具有良好的水溶性，降低毒性和代謝穩定性。發現吡咯并吖啶衍生物的螺環結構取代了環丙沙星的哌嗪基，并且吡咯并吖啶衍生物對金黃色葡萄球菌的抑制濃度與環丙沙星相同，而含吡咯并吖啶衍生物類化合物在人體代謝過程中基本穩定。目前，已有大量含吡咯并吖啶衍生物結構的藥物分子被列出，如口服SYR抑制劑Lanraplenib、第二代酪氨酸激酶抑制劑Crenolanib、胰脂肪酶抑制劑Orlistat等。

三、吡咯并吖啶衍生物的抗腫瘤代謝機制

對于抗腫瘤藥物，有兩個方面。經治療后，可改善機體生理病理，實現腫瘤疾病的治療。另一方面，藥物會引起生理生化紊亂，改變功能，對身體造成傷害，增加患者的痛苦。抗腫瘤細胞毒藥物也會影響細胞增殖，不僅影響腫瘤組織，也影響增殖組織，包括骨髓、腸道上皮細胞、膀胱等產生影響。不良反應的發生與藥物的化學結構有關。藥物的有效成分是引起不良反應的主要原因。如果化學結構稍有變化，不良反應就會發生顯著變化。抗腫瘤藥物對機體的過程和不良反應有影響。對于抗腫瘤藥物，藥物成分大多在腎外髓質近端小管上皮細胞中。此外，脾、肺、心的濃度相對較低。此外，藥物的代謝也會影響不良反應。藥物不良反應與代謝物之間存在一定的關系。對于抗腫瘤藥物，代謝成分的抗腫瘤作用不明顯，因此加快藥物的代謝速度可以減少不良反應。對于吡咯并吖啶衍生物類藥物來說，它們不會受到甲基和羥基結構的影響，葡萄糖也會有醛基化作用，加快藥物在體內的代謝。

體內藥物的代謝受到代謝酶的影響，不同的人體內的新陳代謝是不同的。患者的綜合情況也會影響不良反應的發生。患者的飲食習慣，如長期飲酒會影響肝功能，肝臟會影響藥物的代謝，長期低蛋白飲食會影響肝細胞的酶活性，藥物的代謝率會降低，易發生不良反應。在病理狀態下，當肝腎功能不全時，藥物的排泄會減慢，半衰期會延長，容易發生不良反應。抗腫瘤藥物的給藥途徑、時間間隔、劑量和持續時間也會影響藥物不良反應的發生。因此對于年齡較大的患者，要加強對患者的監測，尤其對于長期治療的患者，要注意血液系統和肝功能，以便及時發現并做出反應。在治療期間，有必要控制藥物劑量和時間結合病人的情況，并調整治療計劃結合病人的病情的改善，以避免對身體的傷害造成的多種藥物盡可能的結合。對于有慢性疾病的患者，用藥時要控制好慢性疾病，加強用藥指導，避免配伍或反復用藥。

結束語

吡咯并吖啶衍生物作為一種重要的氧雜環化合物，在有機合成和藥物合成中起著非常重要的作用。本文綜述了含吡咯并吖啶衍生物類化合物的合成及應用方面的研究進展，對含氧雜環化合物及藥物分子的設計合成具有一定的參考意義。

基金項目：滁州城市職業學院校級橫向課題（2021hxkt03）

參考文獻：

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