慢性疼痛神經生理機制的研究進展*

陳華倫，周麗麗 綜述，胡 理，郭曉麗,王伍超△ 審校

(1.陸軍軍醫大學大坪醫院疼痛科，重慶 400042；2.中國科學院心理研究所/中國科學院心理健康重點實驗室，北京 100101;3.中國科學院大學心理學系，北京 100049)

長期以來，慢性疼痛是備受關注的公共健康問題之一，影響著世界范圍內約20%的人群，且 15%～20%的門診患者都有慢性疼痛。通常，持續或復發時間超過3個月的疼痛被定義為慢性疼痛。由于慢性疼痛的持續時間超過正?；謴蜁r間，故失去了一般生理傷害性感受的警示作用。在國際疾病分類(ICD)-11中，慢性疼痛被具體劃分為以下7大類：(1)慢性原發性疼痛；(2)慢性癌性疼痛；(3)慢性術后痛和創傷后疼痛；(4)慢性神經病理性疼痛(NP)；(5)慢性頭部和頜面部疼痛；(6)慢性內臟疼痛；(7)慢性骨骼肌疼痛。持續性的疼痛不但會導致患者的食欲、睡眠質量和工作能力下降[1]，還會增加各類情感障礙如抑郁、焦慮等的發病率[2-4]。毋庸置疑，慢性疼痛給社會和家庭帶來了巨大的疾病負擔[5]，已日益受到科研和臨床領域的關注。

NP是一種常見的慢性疼痛。國際疼痛研究協會世界疼痛大會(IASP)曾于1994年將NP定義為“由神經系統的原發性損傷或功能障礙所引發或導致的疼痛”[6-7]。IASP神經病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)于2008年將該定義更新為“由軀體感覺系統損害或疾病導致的疼痛”[8-9]，其特征是中樞或外周神經系統受損。在NP的中樞致敏機制中，有細胞因子和脊髓膠質細胞釋放的趨化因子，但這些機制尚未得到很好的闡明[10]。由此可見，因神經損傷所致的慢性疼痛具有某些特異性的內在機制。當神經系統因創傷或疾病發生異常改變時，神經纖維會自發產生放電沖動，投射到神經起源部位，導致持續性或間歇性的疼痛反應[11]。尤其是慢性疼痛本身作為一種應激源，通過應激反應中下丘腦-垂體腎上腺皮質(HPA)軸的調控及反饋作用，對中樞神經系統結構和功能的重塑產生了重要的影響。本文將以NP為例，概述慢性疼痛中與神經損傷相關的特異性機制及共享的神經生理機制，并進一步闡明HPA軸在疼痛慢性化過程中對中樞神經系統結構和功能重塑的調控。

1 與神經損傷相關的特異性機制

有研究者提出，NP可被視為病理性神經可塑性的一種表現[12]。神經損傷后，失神經區域的疼痛敏感性增加和神經性疼痛的發生，失神經皮膚再神經支配過程中神經支配模式的改變可能有助于神經性疼痛的發生，研究發現神經性疼痛的發生與支配這些區域的背根神經節(DRG)神經元數量的總體減少有關[13]。(1)初級感覺神經纖維的損傷，通常產生陰性癥狀群，是軀體感覺系統受損的第一指征。周圍神經的病變，尤其是初級感覺神經元的損傷是導致陰性感覺癥狀的原因。這可能會產生與感覺信息相關的細胞凋亡或由于感覺神經末梢萎縮、神經元軸突缺失所導致的感覺信號轉換、傳導問題。由此導致的功能喪失可表現在整個感官范圍內(如創傷性神經損傷所致的全肢體麻木)或者某一具體感覺模態，如由于上皮內C纖維變性引起的溫度覺閾限升高是外周糖尿病性神經病常見的早期表現。(2)神經損傷后的神經元異位放電活動導致陽性癥狀群的出現。研究表明，周圍神經損傷后，炎性介質能夠敏化和興奮傷害性感受器，導致相應的感覺神經元放電閾值降低并產生異位放電。神經元異位放電活動是大多數自發痛產生的主要的也可能是唯一的驅動力。異位放電不僅在損傷部位發生，并由此形成神經瘤，在更近端的神經元軸突位點甚至未受損的臨近神經元也會產生異位放電活動，引起自發痛。這種與受損神經元毗鄰的未受損神經元，通過非突觸傳遞的方式被激活的現象稱為假突觸傳遞。而假突觸傳遞和(或)受損神經元感受野擴大是引起觸誘發痛的重要原因。

2 共享機制

當發生炎癥或損傷時，軀體感覺通路被激活。隨著時間的推移，外周和中樞發生一系列的復雜神經病理性變化。正如其他慢性疼痛一樣，外周敏化和中樞敏化也是NP患者痛覺超敏的主要原因。

典型的外周敏化往往發生在炎癥或損傷之后，包括傷害性感受的閾限降低、對傷害性刺激的反應興奮性增加。外部機械、熱和化學刺激通過離子通道轉化為感覺神經元中的電壓變化，從而使機體對特定的環境刺激作出反應。神經損傷后所誘導的傳感通道激活閾限降低，包括鈉、鈣、鉀離子通道的變化是導致外周敏化發生的重要機制。DRG表達鈉、鈣等多種離子通道蛋白。神經元受損后，DRG神經元細胞膜上的電壓依賴性鈉離子、鈣離子通道會發生一系列功能和密度的改變，使得這一區域產生大量異常動作電位，這是引發NP的機制之一。研究表明，神經炎癥在NP中的關鍵作用引起了對miRNA-194與NP關系的思考，其高表達能明顯減輕體內神經炎癥[14]?？股窠浬L因子單克隆抗體(Anti-NGF-mAbs)已被報道能明顯減輕疼痛，但其作用機制尚未完全闡明，周圍神經生長因子參與NP的機制，并發現了安全、天然的化合物，靶向神經生長因子，以減輕NP。徐文華[15]研究發現，大鼠三叉神經慢性縮窄環模型中Nav1.3表達增加，而Nav1.8和Nav1.9表達下降；Nav1.3表達增加的同時伴隨著快速復極化現象，這使得Navl.3能迅速從失活狀態中恢復并產生持續的異常放電，從而引起NP。此外，部分鈣離子通道(N、T、L型)和少量鉀通道(環核苷酸門控離子通道)的改變也在NP的產生中起到了一定的作用。N型電壓敏感性鈣離子通道控制著感覺神經末梢遞質的釋放，而采用相應的離子通道阻斷劑能抑制異位電活動和自發性動作電位，從而改善NP。

中樞敏化是一種由傷害性感受器引發的持久性的背角神經元突觸信息傳遞的增強，進而啟動傷害性信息加工過程。在脊髓和脊髓上水平的去抑制是中樞敏化的重要機制之一。脊髓小膠質細胞的極化狀態影響NP的進展。MiRNA-155調節小膠質細胞的極化，但其在NP中的作用尚未得到很好的研究[16]。正常情況下，機體受到傷害性刺激后，初級傳入神經纖維末端的γ -氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(glycine)的釋放會增加，致使脊髓背角的抑制性GABA能和甘氨酸能中間神經元活動增強，并通過突觸聯系降低初級感覺神經元的活動性，同時調節上行傳導的二級感覺神經元的活動。而在NP的情況中，GABA的產生和釋放減少，使中間神經元活動性減弱，導致其對傷害性信息的抑制減弱[17]。

此外，中間神經元的鈉、鉀、氯離子通道協同轉運蛋白活動增加和(或)降低，使細胞內穩態受損，細胞內氯離子的濃度增加，會引起中間神經元的凋亡。除了脊髓層面的去抑制機制，來自脊髓上結構的下行疼痛調節通路也會出現去抑制現象。在腦干中，參與疼痛調節的核團主要有中腦導水管周圍灰質(PAG)、藍斑、延髓頭端腹內側中縫大核(RVM)。其中，PAG和RVM均直接接收來自脊髓背角上行的傷害性傳入神經纖維信息，并且參與疼痛的下行抑制和易化調節過程。PAG-RVM參與的下行易化和下行抑制之間存在一種平衡，而這種平衡的打破，即下行易化功能增強，下行抑制功能減弱，亦是NP中樞敏化形成的機制之一。此外，作為腦中合成去甲腎上腺素的主要部位，藍斑神經元會在應激反應時激活，進而增加去甲腎上腺素的合成和分泌。但脊神經損傷會導致脊髓內去甲腎上腺素濃度升高，而預先給予α2腎上腺素拮抗劑可以增強損傷后的痛覺過敏，說明NP涉及腎上腺素能系統下行抑制功能的減弱。

3 HPA軸在疼痛慢性化中對中樞神經系統結構和功能的調控

與神經損傷特異相關的神經元異位放電及繼發的外周敏化、中樞敏化是NP乃至絕大多數慢性疼痛成為持久頑固之癥的原動力。而慢性疼痛本身作為一種應激源，亦會引起人體一系列的應激反應。應激反應是一種機體非特異性反應，包含了兩條通路：快速的交感神經系統激活反應和相對較慢的HPA軸激活反應。其中，當HPA軸被激活時，下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)至垂體，從而釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)。反過來，ACTH刺激腎上腺分泌重要的應激反應成分——糖皮質激素(在人類身體中是皮質醇，在嚙齒動物身體中則是皮質酮)。該激素能夠自然地穿過血腦屏障進入諸如海馬、前額葉、杏仁核等腦區，并與糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)相結合，從而發揮調控作用。應激通過HPA軸的功能反應參與疼痛慢性化的過程。

參與應激調節的幾個特定腦區也參與了急性疼痛轉化為慢性疼痛的過程，這些腦區包括杏仁核、前額葉和海馬。因此，一些研究推測，這些腦區，特別是關于情感的皮質邊緣系統，作為一個中樞樞紐，連接了疼痛調節和應激調節兩大方面。HPA軸可影響上述腦區的激活。如皮質醇水平的升高可有以下作用：(1)可降低持續性傷害性刺激所引起的疼痛不適感，抑制疼痛相關腦區的激活[18]；(2)可降低疼痛閾限，抑制炎癥疼痛所誘發的前額葉的過度激活[19]；(3)在傷害性刺激的遞增模式下可增強海馬的激活程度[20]。這些研究表明，急性疼痛與急性應激反應相似，所以二者可能也具有相似的腦神經機制，即通過抑制和(或)促進相關腦網絡的活動，引起皮質醇水平的增高。雖然這些研究未通過路徑分析來驗證急性疼痛、應激調節與皮質邊緣系統功能改變之間的關系，但可以大膽做出推測：急性疼痛通過皮質醇的升高與杏仁核、前額葉和海馬的腦響應的共同作用，引起適應性反應，從而保護機體逃離威脅，進而提高機體的存活率。動物研究也得到了相似的結果。疼痛的動物研究都觀察到了一個現象，即皮質邊緣系統中出現了急性疼痛相關的功能改變。如傷害性刺激能誘發杏仁核和前額葉神經元的興奮，但卻抑制了海馬CA1區神經元的活性。與電生理的結果一致，當對大鼠給予傷害性刺激時，免疫組織化學和功能磁共振成像技術(fMRI)的研究發現這些腦區也出現了相似的激活模式。這些結果證實了急性疼痛對大腦可塑性的作用?？偠灾?，關于急性疼痛的人類和動物的實證研究表明，急性疼痛類似于急性應激，可促進糖皮質激素的釋放。同時，上述討論的腦區對急性疼痛和應激刺激高度敏感，可通過前額葉和海馬調節糖皮質激素的負反饋，表現出了高度的可塑性。

事實上，越來越多的證據表明，慢性疼痛與皮質醇分泌功能障礙有關，但二者之間的關系尚未完全闡明。疼痛慢性化過程中伴隨HPA軸慢性應激樣改變。從應激調節的角度來看，人類和動物研究均發現，慢性應激源會通過HPA軸的激活，對大腦產生持久的、具有破壞性的影響[21-23]。

人類神經影像研究顯示，在不同類型慢性疼痛中，患者的大腦灰質密度和皮層厚度均會發生不同程度的改變[24]。在不同類型的慢性疼痛群體中，慢性疼痛會導致杏仁核、內側前額葉及海馬的體積縮小。在NP的情況下，除了大腦皮層下結構之外，NP也會對大腦皮層各區域產生影響，如初級體感皮層、初級運動皮層、前額葉皮質、前扣帶回、島葉等。除了形態學上的改變以外，這些腦區的功能也相應地發生了變化。有研究發現，臨床患者的基底外側杏仁核均顯示激活，這可能意味著慢性疼痛患者的中樞認知-情感處理加工過程得到了強化[25]。慢性疼痛患者的疼痛強度似乎與內側前額葉和海馬的過度激活相關。在臨床疼痛存在波動的情況下，內側前額葉與邊緣系統(包括杏仁核和海馬)的功能連接性的增加能夠預示疼痛慢性化的發生。慢性疼痛可使皮質邊緣系統的結構發生變化，長期的交感神經疼痛不僅能引起嚙齒類動物杏仁核的體積增大，而且還能使杏仁核的神經元活性增高和樹突分支增加。同時，長期的NP也會使大鼠前額葉的體積縮小。此外，大鼠NP模型還顯示海馬神經元的新生受到抑制，這可能也是導致疼痛慢性化的機制之一。有研究發現，反復經顱磁刺激(rTMS)運動皮層，對慢性疼痛綜合征患者運動皮層具有長期鎮痛作用[26]，然而，關于應激調節在慢性疼痛條件下對大腦變化的影響目前仍然知之甚少。

雖然有研究提出應激反應中HPA軸調節和疼痛慢性化在腦結構和功能上具有相似的調節機制，但仍不清楚應激調節究竟能使慢性疼痛患者的大腦產生怎樣的變化。一項臨床研究考察了不良適應性的應激反應對患者疼痛狀態的影響，結果發現，皮質醇水平的升高與疼痛程度的加重及海馬的體積縮小和激活增加有關[27]，這項研究為應激反應的不良適應性在急性疼痛轉化為慢性疼痛中的作用提供了有力的證據。HPA軸在疼痛慢性化早期通常處于過度激活狀態；當長期過度激活后，應激反應系統會進入疲勞狀態，從而導致HPA軸活性減退。盡管這種解釋仍需要進一步的研究加以驗證，但仍有理由相信，HPA軸的確參與了疼痛慢性化的過程。

4 展 望

神經損傷及其所致的神經元異位放電是慢性NP發生、發展的特有的神經生理機制；而外周敏化和中樞敏化是NP及其他類型的慢性疼痛共享的內在神經機制，維持著疼痛的持久性。慢性疼痛作為應激源又受到應激反應中HPA軸的激活程度的影響。HPA軸功能活性在疼痛慢性化中的差異調控著中樞神經系統的重塑性，尤其是皮質邊緣系統的結構和功能的變化。這些生理反應可能會幫助身體恢復健康，又或者促使疼痛狀態繼續持續下去，而持續性疼痛反過來又會加速神經系統重塑，最終發展為慢性疼痛狀態。因此，探討NP形成與維持過程中應激對腦機制的作用，并且在未來的研究可以將HPA軸的激活和皮質邊緣系統的變化作為特異性生物標志物，這將有助于監測和預防慢性NP的發生和發展[28]。此外，有研究發現，不同類型的慢性疼痛患者的中樞神經系統結構和功能重塑也表現出差異，不同類型的NP患者大腦灰質密度改變不同[29]，這表明影像學研究發現的中樞神經系統的改變可能反映了不同的個體疼痛表型。將個體疼痛反應與個體腦影像信號關聯可能有助于將疼痛表型與疼痛基因型聯系起來，為今后的靶向治療提供理論依據。有研究發現，Anti-NGF-mAbs已被報道能明顯減輕疼痛，但其作用機制尚未完全闡明，并發現了安全、天然的化合物，靶向神經生長因子，能減輕NP[30]。