非霍奇金淋巴瘤合并靜脈血栓栓塞癥患者相關因素分析*

徐燕霞，黃 靜，楊宇佳，張慧琪

(浙江省湖州市第一人民醫院血液科 313000)

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤[1]。按病理類型分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類，我國以NHL發生率較高。靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一組血栓栓塞性疾病，包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。臨床常表現為呼吸困難、患肢腫脹與疼痛、淤血性潰瘍等，從而降低患者的生活質量，增加患者的經濟負擔，甚至威脅患者的生命安全。VTE是淋巴瘤患者常見的死亡原因之一。有研究指出，淋巴瘤并發血栓形成患者的生存期明顯縮短[2],甚至有研究指出血栓形成是淋巴瘤患者的一種治療并發癥[3]。本文旨在分析NHL患者發生VTE的臨床特征，以及VTE發生的相關風險因素，為其預防及治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月至2019年8月在本院就診的病理診斷為NHL的患者140例，其中男82例，女58例；發病年齡 53～87 歲，中位年齡為 65 歲。納入標準：(1)經病理學診斷，所有患者均符合WHO分類的NHL診斷標準，參照2016年《NCCN腫瘤學臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤分冊》[4]；(2)VTE患者的診斷符合《深靜脈血栓形成的診斷與治療指南(第三版)》[5]和2018版《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]；(3)所有患者均接受血管多普勒超聲或肺動脈造影檢查。排除標準：(1)病理診斷不符合NHL診斷標準；(2)未接受血管超聲檢查或肺動脈造影常規篩查；(3)臨床資料不詳。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫學會赫爾辛基宣言》要求。所有病患簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1資料收集

本研究采用回顧性研究方法，收集近3年就診于本院的140例NHL患者的臨床資料，包括性別，病理類型[彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡細胞淋巴瘤(FL)]，疾病分期(Ann Arbor分期)，B癥狀，體重指數(BMI)，年齡，美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分，是否合并冠心病、其他腫瘤、糖尿病等慢性病，有無手術或外傷史，以及相關實驗室檢查[D-二聚體、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PlT)、乳酸脫氫酶(LDH)、清蛋白(Alb)]。所有實驗室檢查標本均為空腹靜脈血。

1.2.2VTE診斷

所有NHL患者在化療前后或隨訪過程中均有接受四肢動靜脈血管超聲檢查或肺動脈造影檢查，結合患者的癥狀、體征及檢查結果以判斷患者是否發生VTE。具體診斷流程遵循DVT及PE診治指南[5-6]。

1.2.3觀察指標

(1)一般臨床指標：查閱患者的病歷、住院或門診復查信息，觀察患者的一般臨床指標，分析各臨床指標與VTE事件的相關性。(2)分析相關風險因素：采用單因素與多因素分析，分析臨床指標與VTE發生的相關風險因素。(3)特征觀察：綜合分析NHL合并VTE患者的血栓形成時機，血栓形成部位(以血管多普勒超聲或肺動脈造影為準)。(4)疾病轉歸：統計發生VTE事件的NHL患者的治療及轉歸情況。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 NHL合并VTE患者的一般特征

140例NHL患者中發生VTE 18例(VTE組)，發生率為12.8%。發病年齡為44～82歲，中位年齡為63歲。男女比例為1.41∶1。VTE組患者疾病分期Ⅲ～Ⅳ期占比較高(77.8%)；一般行為狀況較差(ECOG評分3～5分)的患者比體能狀況良好(ECOG評分0～2分)并發VTE的比例明顯升高(77.8%vs.22.2%,P=0.002)。NHL發生VTE的患者，Hb<100 g/L者占比高于Hb≥100 g/L(55.6%vs. 44.4%,P<0.001)。18例NHL合并VTE的患者均出現D-二聚體的升高。VTE組合并有糖尿病、手術或外傷史患者分別占38.9%、33.3%，見表1。

表1 非VTE組與VTE組患者一般臨床特征比較[n(%)]

續表1 非VTE組與VTE組患者一般臨床特征比較[n(%)]

2.2 NHL發生VTE的相關風險因素分析

單因素分析示ECOG評分、疾病分期、貧血(Hb<100 g/L)，D-二聚體升高，合并糖尿病、手術或外傷史與VTE的發生有關。logistic線性回歸分析結果顯示，疾病分期(Ⅲ～Ⅳ期)，Hb<100 g/L，ECOG評分(≥3分)為影響NHL患者發生VTE事件的獨立危險因素，見表2。

表2 NHL發生VTE的logistic線性回歸分析

2.3 NHL合并VTE的發生部位及發生時間

18例VTE患者中，DVT 14例(77.8%)，DVT合并PE 1例(5.6%)，PE 3例(16.7%)；其中DVT主要發生于四肢深靜脈及頸靜脈，以上肢深靜脈和頸靜脈血栓事件居多(10例，55.6%)，其次為下肢深靜脈血栓事件(4例，22.2%)。VTE主要發生于疾病診斷后6個月內(7例，38.9%)，發病時間超過36個月的患者4例(22.2%)，見圖1A。所有NHL患者，從診斷至發病6個月內VTE累積發生率為5.0%，此后VTE發生率緩慢增長，36個月累積發生率為10.0%，36個月后VTE發生率增長較快，見圖1B。

A：VTE發生部位與形成時間；B：NHL患者VTE的累積發生率。

2.4 NHL合并VTE患者的治療及轉歸情況

14例DVT患者，給予低分子肝素(克賽100 U/kg，每天2次)皮下注射后,口服利伐沙班(1片，每天1次)抗凝治療，給予抗凝治療3個月，定期復查凝血功能、D-二聚體及血管超聲評估病情。4例PE患者，其中1例合并DVT事件，給予低分子肝素(克賽100 U/kg，每天2次)皮下注射抗凝治療，患者病情好轉出院后給予口服利伐沙班(1片，每天1次)抗凝治療，療程3～6個月，動態監測血氣分析、凝血功能加D-二聚體評估病情，定期復查肺動脈造影。18例發生VTE的NHL患者中，1例死亡，3例復發，余均治療后好轉。

3 討 論

淋巴瘤是一類具有強異質性的淋巴造血系統疾病，也成為VTE發生率較高的惡性腫瘤之一。有研究顯示，VTE是惡性腫瘤的常見并發癥，可導致DVT和PE的發生，其較高的發生率及病死率越來越受到重視[7-9]。有研究指出，DLBCL的VTE發生率為11%[10]。本研究回顧性分析近3年該院的NHL患者，其VTE總體發生率為12.8%。NHL患者發生VTE的相關風險因素，單因素分析結果顯示，ECOG評分、疾病分期、貧血(Hb<100 g/L)、D-二聚體升高、合并糖尿病、合并手術或外傷史與VTE的發生有關。GANGARAJU等[11]通過研究接受外周血或骨髓移植的NHL的患者，發現BMI、心腦血管疾病史及卡莫司汀用藥史與VTE發生相關。本研究中NHL患者合并糖尿病史是患者發生VTE的影響因素，而所有患者BMI均未超過30 kg/m2，故未納入影響因素。有研究發現，一般健康狀況及疾病分期是NHL患者發生VTE的危險因素[10]，與本研究結果相似。本研究經多因素分析結果表明，D-二聚體升高、合并糖尿病、手術或外傷史無統計學意義(P>0.05)，Ann Arbor分期 Ⅲ～Ⅳ期VTE發生率是Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期的7.548倍，Hb<100 g/L的VTE發生率是Hb≥100 g/L的4.747倍，ECOG評分3～5分的VTE發生率是ECOG評分0～2分的2.986倍。BYUN等[12]研究顯示，ECOG評分大于或等于2分，年齡大于60歲，女性，Hb<100 g/L是原發中樞神經系統淋巴瘤患者發生VTE的獨立危險因素，與本研究結果相似，但本研究中年齡及性別無統計學意義，考慮可能與淋巴瘤病理類型或發生部位不同有關。

淋巴瘤病理類型不同，其VTE發病率亦不同。KEKRE等[9]指出，侵襲性淋巴瘤患者的VTE發病率可高達10%。GANGARAJU等[11]指出移植后NHL患者，其5年VTE發生率為6.3%，10年VTE發生率為8.1%。本研究中主要分析NHL患者發生VTE的風險因素，140例患者主要為DLBCL(78例)，其次為FL(47例)，而發生VTE的患者中仍以診斷DLBCL的患者居多。本研究未對NHL的病理類型與VTE發生的相關性做進一步分析，后期可進一步增大樣本量來分析。

關于VTE發生的常見部位仍存在爭議。實體腫瘤常見發生部位為下肢靜脈。BORG等[10]報道，DVT好發于下肢靜脈。本研究中NHL合并DVT的患者，形成部位主要位于上肢深靜脈和頸靜脈，其次較常發生的部位為下肢靜脈，PE及PE合并DVT的發生率最低。

目前國內關于惡性淋巴瘤相關 VTE 事件形成時間的研究報道尚不完善。有研究發現實體腫瘤患者在接受化療后發生VTE的風險比化療前明顯增高[13-15]。通過Khorana評分和組織類型可早期預測NHL的VTE發生率[16-17]。本研究中，NHL患者的VTE事件主要發生于疾病發生6個月內(7例，38.9%)，發病時間超過36個月的患者4例(22.2%)。而發病超過36個月的患者幾乎均為復發難治病例，初步考慮VTE發生可能與疾病復發相關。

有研究指出，NHL患者，尤其侵襲性淋巴瘤患者，高疾病分期(Ann AnborⅢ～Ⅳ期)患者及發生于中樞神經系統的患者，發生DVT的風險極高，而VTE事件多發生于手術后不久、疾病診斷及化療期間[18-19]。本研究也發現，術后患者及合并糖尿病、體能狀況較差、疾病分期高、貧血的患者，VTE事件發生率增高。另外，本研究發現，按VTE事件發生時間，所有NHL患者從診斷至發病6個月內VTE累積發生率為5.0%，此后VTE發生率緩慢增長，36個月累積發生率為10.0%，36個月后VTE發生率增長較快。說明隨著患病時間延長，患者發生VTE風險有增高趨勢。根據NHL患者的臨床分期、健康狀況及實驗室檢查指標等，臨床早期識別、評估患者VTE事件的風險，并給予適當用藥干預，對降低NHL患者VTE事件的發生、提高其生活質量具有十分重要的意義。