不同劑量咖啡因治療早產兒呼吸暫停的效果及對體重增長的影響*

涂秀英，范 娟，王建輝

(重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒科學重慶市重點實驗室 400014)

早產兒呼吸暫停(AOP)是指胎齡小于37周的早產兒呼吸停止時間超過20 s，或不足20 s但伴有血氧飽和度(SpO2)下降(經皮測SpO2≤85%且持續時間大于或等于4 s)和(或)心動過緩(心率小于或等于100次/分且持續時間大于或等于4 s)[1]。甲基黃嘌呤類是AOP藥物治療的最重要藥物，其中咖啡因為代表性藥物。大量的研究已經證實咖啡因可有效減少AOP的發生，降低早產兒死亡率，并減少遠期發生早產兒支氣管肺發育不良(BPD)的風險[2-3]。但咖啡因存在的可能不良反應也逐漸引起臨床醫生的重視，其中之一便是對于早產兒體重增長的影響。

研究發現，母孕期攝入咖啡因會影響胎兒的體重增長，并導致胎兒宮內生長受限的風險增加[4]。LISTA等[5]發現母孕期攝入咖啡因可增加7%的低出生體重及10%的小于胎齡兒的發生，并且咖啡因對體重增長的影響在早產兒生后仍然存在。但到目前為止，咖啡因對體重增長的影響是否存在劑量依賴關系仍不明確。目前咖啡因在臨床上應用普遍，但使用劑量仍不統一，有研究報道，負荷量介于20～80 mg/kg，維持量介于5～20 mg/kg[6]。在同一新生兒重癥監護病房(NICU)，不同臨床醫師對劑量的選擇也可能存在差異?？紤]到早產兒體重增長對其遠期神經系統預后的影響[7]，本研究擬通過回顧性研究，分析不同劑量咖啡因對改善呼吸結局的差異，并重點評估對早產兒體重增長的影響，為合理選擇咖啡因劑量提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性隊列研究設計，收集2018年1月至2020年1月在本院新生兒病房住院，且診斷有AOP的患兒123例。納入標準：(1)孕周小于34周；(2)住院期間靜脈注射或口服使用咖啡因治療AOP。排除標準：(1)有嚴重心肺畸形；(2)治療期間使用其他可能影響體重增長的藥物，如利尿劑；(3)Ⅱ級以上新生兒壞死性小腸結腸炎或其他因素需要限制奶量攝入及液體輸入；(4)住院期間由于各種原因，咖啡因維持劑量超過10 mg·kg-1·d-1。

1.2 方法

所有患兒均給予常規護理、持續心電監護、靜脈營養支持等，在出現AOP后開始給予靜脈或口服咖啡因治療，劑量的選擇由于缺乏統一的標準，臨床中由主治醫師自行決定。通常在出現第1次AOP后給予枸櫞酸咖啡因首次劑量20 mg/kg，24 h后給予維持劑量，5～10 mg/kg,每天1次。一般至糾正胎齡34～35周或AOP消失后1周停藥。用藥途徑的選擇根據患兒情況而定，一般開始為靜脈用藥，達到全腸道營養后改為口服，用藥劑量不變。本研究根據咖啡因使用劑量將患兒分為兩組：常規劑量組為維持劑量5 mg·kg-1·d-1，共60例；高劑量組為10 mg·kg-1·d-1，共63例。通過本院住院病例系統及出院后門診隨訪系統回顧性收集臨床資料，(1)患兒一般情況：包括性別、孕周、出生體重、咖啡因使用劑量及療程；(2)患兒主要呼吸結局及存活率：主要呼吸結局包括有創機械通氣(IMV)和無創機械通氣(NMV)時間，AOP時間、持續用氧時間、BPD發生率；(3)患兒住院期間及出院后體重監測至糾正胎齡6個月時體重增長情況。本研究未將其他發育測量指標，如身高和頭圍納入結局指標，主要考慮到在臨床工作中其他發育測量指標的監測沒有體重監測密切，可能導致更高的測量誤差，從而影響研究結果的判斷。另外，相對于身高和頭圍等指標，體重能夠更早期地反映各種原因導致的營養不良。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患兒一般情況比較

兩組患兒在性別、孕周、出生體重、咖啡因開始時間、療程、靜脈營養持續時間等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組患兒主要呼吸結局及存活率比較

兩組患兒在IMV、NMV時間，AOP時間、持續用氧時間、BPD發生率及存活率方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒主要呼吸結局及存活率比較

2.3 兩組患兒住院期間平均每日體重增長情況比較

在低出生體重兒,極低出生體重兒及超低出生體重兒中，高劑量組每日平均體重增長均小于常規劑量組(P<0.05)。常規劑量組中，極低出生體重兒平均每日體重增長高于低出生體重兒(t=3.574,P=0.001)及超低出生體重兒(t=2.266,P=0.037)，低出生體重兒和超低出生體重兒組間無明顯差異(t=0.265,P=0.792)。高劑量組中也有類似表現，極低出生體重兒高于低出生體重兒(t=2.306,P=0.025)及超低出生體重兒(t=2.314,P=0.028)，但低出生體重兒和超低出生體重兒組間無明顯差異(t=0.06,P=0.952)，見表3。

表3 兩組住院期間每日體重增長

2.4 兩組患兒糾正胎齡6個月時體重增長比較

在各出生體重患兒中，高劑量組在糾正胎齡6個月時的體重增長小于常規劑量組，差異均有統計學意義(P<0.05)。在不同劑量組中，各出生體重患兒的體重增長差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組糾正胎齡6個月時體重增長比較

2.5 兩組患兒咖啡因相關藥物不良反應比較

兩組患兒對枸櫞酸咖啡因均明顯耐受，常規劑量組有1例(1.67%)患兒出現一過性嘔吐表現，高劑量組有1例(1.59%)患兒出現心率增快，血壓及末梢循環正常，2 d后逐漸恢復至正常。

3 討 論

既往研究顯示，咖啡因在改善早產兒近期AOP發作及遠期呼吸、神經系統結局的同時，也可影響早產兒的體重增長。當前，咖啡因的使用劑量在新生兒界仍不統一。不同劑量咖啡因的治療效果仍存在爭議[8-10]，且少有研究關注咖啡因對體重增長的影響是否存在劑量依賴關系。

本研究結果顯示，咖啡因高劑量組和常規劑量組在機械通氣時間、AOP時間、持續用氧時間、BPD發生率及患兒存活率方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示增加咖啡因劑量未能獲得額外的臨床受益，這與PHILIP等[10]的研究結果一致，但與文獻[8-9]研究不同。后二者均發現高劑量咖啡因比常規劑量在減少AOP及BPD的發生及降低拔管失敗率上有更好的效果。研究結果的差別主要考慮與不同研究高劑量組和常規劑量組中的咖啡因使用劑量不同有關，有研究發現，不同人群腺苷受體基因的單核苷酸多態性也可影響咖啡因的干預效果[11]。

本研究重點分析不同劑量咖啡因對早產兒體重增長的影響。結果發現，在住院期間平均每日體重增長及糾正6個月時的體重增長，高劑量組均明顯小于低劑量組，提示咖啡因對于早產兒體重增長的影響呈現一定的劑量依賴關系。目前認為，咖啡因影響體重增長是多因素共同作用的結果?？Х纫蜃鳛橐环N非選擇性的腺苷受體阻斷劑，可以抑制環磷酸腺苷(cAMP)的代謝，增加細胞內的cAMP水平。cAMP能夠直接增加心率，提高基礎代謝水平和氧耗；咖啡因可減少腸道血流，減少營養物質的吸收，同時又增加新生兒對碳水化合物的利用，增加能量消耗。有研究發現，咖啡因有明顯的利尿作用，動物實驗證實咖啡因的攝入可以導致尿量在基礎水平上增加一倍[12]。高劑量的咖啡因可能導致上述生物過程增強，從而更明顯的影響新生兒體重增長。

本研究結果顯示，咖啡因對早產兒體重的影響在不同出生體重患兒間有所差別，相比于低出生體重兒和超低出生體重兒，極低出生體重兒住院期間每日平均體重增長要更高。本研究認為可能的原因包括以下幾個方面：(1)極低出生體重兒住院期間持續靜脈營養的時間通常較低出生體重兒更長，因而容易將營養攝入控制在理想水平。(2)超低出生體重兒盡管通常也有長時間的靜脈營養支持，但由于超低出生體重兒病情常危重，病理因素引起的能量消耗較大。另外，超低出生體重兒相對于極低出生體重兒通常有更長的咖啡因療程，導致對體重增長的影響更明顯。(3)臨床醫生對于極低出生體重兒及超低出生體重兒的體重增長通常比較關注，對可能出現的體重增長緩慢進行及時干預；而低出生體重兒往往短期內就達到完全腸內營養，臨床中對營養的評估不夠密切。到6個月時不同出生體重患兒間的體重增長已無明顯差別，提示在出院后低出生體重兒的體重增長逐漸趕上極低出生體重兒，這可能與低出生體重兒出院后更容易耐受全腸內營養，早產兒并發癥發生率低，從而體重增長加快有關。

本研究發現，枸櫞酸咖啡因5 mg·kg-1·d-1及10 mg·kg-1·d-1的維持量在常見呼吸結局及存活率方面無明顯差異，但高劑量組對早產兒的體重影響更大。因此，臨床中高劑量咖啡因的使用仍需要謹慎選擇。本文建議臨床中枸櫞酸咖啡因的維持劑量仍以5 mg·kg-1·d-1開始，如臨床需要，可以嘗試用更高的維持劑量，但需更密切地監測早產兒體重增長情況，特別是低出生體重兒住院期間的體重增長情況，必要時給予營養干預支持。當然，本研究存在一些缺陷，回顧性研究的設計導致本研究無法對研究對象進行隨機分組，劑量的選擇往往由主治醫師主觀決定，并且在住院期間及出院后無法獲得較為精確的熱卡和蛋白質攝入的相關數據，無法獲得咖啡因血藥濃度資料，這些對本研究結果的準確性都產生了一定的影響。因此，需要前瞻性的隨機對照研究，并且更長時間的隨訪，對本研究的結果進行進一步論證。