不同尿AD7c-NTP水平的體檢人群血尿酸水平與胰島素抵抗的關系*

張玉蓉，方 堃△，王 芳，趙圓宇，楊 平，李 磊，吳 燕，劉 陽，蔡志龍，候 彬

(四川省科學城醫院：1.檢驗科；2.病理科，四川綿陽 621900)

阿爾茨海默病(AD)是一種主要表現為認知、記憶及理解能力下降的重要的老年性疾病。AD發病機制復雜，與代謝綜合征、胰島素抵抗(IR)和APOE基因型具有明顯相關性[1]；有研究顯示，AD相關神經絲蛋白(AD7c-NTP)與AD主要病理特征神經纖維纏結(NFTs)有關，尿液AD7c-NTP水平與AD呈正相關，并將其用于AD臨床輔助診斷[2-3]。本研究前期調查了1 185例體檢者(年齡22～96歲)的尿AD7c-NTP水平及其分布，發現尿AD7c-NTP水平升高人群血尿酸(BUA)水平較尿AD7c-NTP正常者升高；除年齡外，女性組尿AD7c-NTP值與 BUA水平呈正相關。代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂癥候群，包含BUA、血糖、血脂等代謝異常。流行病學證據表明，AD與糖尿病關聯,AD患者大腦內IR分子機制、糖尿病啟動，對加速AD進展有明顯作用[4]。BUA可濃度依賴性地損傷神經細胞，增強β淀粉樣肽對神經細胞的損傷[5]。BUA是否參與AD發生早期與IR有關。本研究從該體檢人群中抽取113例尿AD7c-NTP升高(尿AD7c-NTP≥1.50 ng/mL)和29例尿AD7c-NTP正常(尿AD7c-NTP<1.50 ng/mL)體檢者血清，進一步測定胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，評價胰島素功能，探討社區體檢人群尿液AD7c-NTP水平、HOMA-IR和BUA的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月至2018年3月本院體檢中心體檢者1 185例，年齡22～96歲，呈偏態分布，中位年齡67(60，77)歲，男620例，女565例。本研究經醫院倫理委員會批準并取得了受試者知情同意。

1.2 方法

1.2.1試劑和儀器

血液生化指標采用貝克曼BECKMAN COULTER DXC 800 (美國)系統檢測。空腹胰島素(FINS)采用羅氏系統Roche cobas e 601化學發光儀(瑞士)測定，尿AD7c-NTP檢測試劑購自深圳安群生物工程公司(中國)，采用安圖Autobio全自動酶免分析儀(中國)酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定，均嚴格按說明操作測定。

1.2.2血液生化指標檢測

使用BD公司(美國)促凝管采集1 185例體檢者清晨空腹靜脈血3 mL，抽血后1 h內3 000 r/min 離心7 min分離血清。自動生化分析儀測定血液尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、BUA、空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平。

1.2.3尿AD7c-NTP檢測

取1 185例體檢者中段新鮮晨尿，離心，4 ℃保存不超過1周。AD7c-NTP診斷界點為1.50 ng/mL(說明書提供)。

1.2.4FINS檢測

1 185例體檢者中AD7c-NTP≥1.50 ng/mL 196例(AD7c-NTP升高組)，AD7c-NTP<1.50 ng/mL 989例(AD7c-NTP正常組)，根據受試者意愿留取142份血清標本(AD7c-NTP升高113例、正常29例)，-80 ℃保存6個月后，測定FINS，計算HOMA-IR(HOMA-IR=FPG×FINS/22.50)[6]，采用中國人HOMA-IR診斷界值2.69[7]。

1.3 統計學處理

數據采用MedCalc V.14.0 和SPSS19.0軟件進行統計分析。Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，非正態分布資料采用Mann-WhitneU檢驗比較組間差異，正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，相關性分析采用Pearson或Spearman等級相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 AD7c-NTP正常和升高組BUA水平比較

AD7c-NTP正常組989例，BUA中位值333 μmol/L；AD7c-NTP升高組196例，BUA中位值348 μmol/L。AD7c-NTP升高組BUA水平明顯高于AD7c-NTP正常組(U=2.21，P<0.05)。

2.2 多重逐步回歸分析影響BUA水平的相關因素

以BUA為因變量，BUN、CR、FPG、TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT、ALP、TC、TG、HDL、LDL為自變量進行多重逐步回歸分析。結果顯示，FPG、ALT、CR、TG、HDL及ALP 6個變量對BUA水平存在影響，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 回歸系數和共線性診斷

2.3 BUA與糖代謝有關標志物的關系

FPG、FINS及HOMA-IR升高組的BUA均高于正常對照組。按FPG水平將1 185例受檢者分為血糖升高組(FPG≥6.11 mmol/L，n=312)和血糖正常組(FPG<6.11 mmol/L組，n=873)，其BUA水平比較差異無統計學意義(Z=1.73，P=0.08)。留取的142分血清標本中FINS升高組[FINS≥10 μU/mL，n=56]和正常組(FINS<10 μU/mL，n=86)BUA水平比較，差異無統計學意義(t=1.98，P=0.05)；HOMA-IR升高組(n=57)與HOMA-IR正常組(n=85)BUA水平比較，差異無統計學意義(t=1.44，P=0.15)；FPG升高HOMA-IR升高組(n=34)與FPG正常HOMA-IR升高組(排除19例有糖尿病史或接受過糖尿病治療者，n=23)BUA水平比較，差異無統計學意義(t=1.32，P=0.19)；但FPG正常HOMA-IR升高組(n=23)BUA水平明顯高于FPG正常HOMA-IR正常組(n=66)，且差異有統計學意義(t=2.47，P=0.02)，見圖1。

1：FPG升高HOMA-IR升高組(n=34)；2：FPG正常HOMA-IR升高組(n=23)；3：FPG正常HOMA-IR正常組(n=66)；a： P<0.05，與FPG正常HOMA-IR正常組比較。

3 討 論

既往研究證實，高尿酸血癥(HUA)不僅是痛風和腎結石的獨立風險因素，與糖代謝紊亂及其他代謝綜合征也密切相關[8-9]，BUA升高是糖尿病發生的危險因子[10]。BUA與FPG呈正相關，進一步的糖耐量的縱向研究顯示，高尿酸可加重糖代謝的損傷。本研究結果發現，AD7c-NTP升高組BUA水平較AD7c-NTP正常組BUA水平升高(P<0.05)。BUA與血液生化指標多重逐步回歸分析的結果顯示,FPG、ALT等 6個變量對BUA水平均有影響，差異均有統計學意義(P<0.05)。

本研究進一步探討了尿AD7c-NTP正常和升高人群的糖耐量和BUA水平的關系。發現FINS≥10 μU/mL的升高組，其BUA水平高于FINS<10 μU/mL的正常組，但差異無統計學意義(P=0.05)，與文獻[11-13]報道相似。提示HUA患者糖代謝調節水平降低，易發生糖代謝紊亂。

IR是聯系糖尿病與AD的共同分子機制。IR狀態是糖尿病的前期[14]。在糖尿病前期，HUA患者存在明顯IR。NISKANEN等[15]提出高BUA水平是發生高胰島素血癥的危險因素，并先于高胰島素血癥而存在。本研究發現，在FPG<6.11 mmol/L的情況下，HOMA-IR升高受檢者的BUA水平明顯高于HOMA-IR正常受檢者。所以在高血糖與高胰島素出現之間提供了一個重要窗口期，即血糖水平正常的情況下HOMA-IR升高，但應排除受檢者有糖尿病史或接受過糖尿病治療的個體，以避免錯誤解讀。

窗口期受檢者FPG正常HOMA-IR升高組與FPG正常HOMA-IR正常組相比，BUA水平差異有統計學意義(P<0.05)。在未出現高血糖的臨床癥狀前，HOMA-IR和BUA水平均出現了升高，但HOMA-IR還未常規應用于臨床，提示可以利用常規檢測項目BUA作為監測指標。BUA標本易采集，創傷小，更經濟。目前臨床診斷AD主要依賴于神經心理學評分和標志物檢測。神經心理學評分方法主觀性太強[3]；生物標志物如Aβ蛋白來源于腦脊液(CSF)，CSF取材不方便，患者不易接受[16]。對于AD特別是早期AD的檢測篩查而言，尋找血液、尿液等較易獲取標本中的標志物尤為重要。在AD的早期階段，尿AD7c-NTP診斷準確率不是很高，靈敏度僅為48.60%，特異度為90.70%[3]。所以是否將尿AD7c-NTP作為輕度認知功能障礙(MCI)的早期標志物仍待證實。

本實驗也有一些局限性：FINS檢測中，AD7c-NTP正常組標本量較少。ELISA檢測尿AD7c-NTP，以尿液作為檢測樣品的剔除標準需進一步規范[17]，報告方式也需按照本地區正常參考區間范圍。

綜上所述,BUA水平升高可能會導致IR。通過社區體檢人群中的BUA與尿液中的AD7c-NTP水平調查，表明BUA可能參與了AD 的發生、發展，可為臨床提供新的思路，具體機制，將做進一步研究。本課題研究結果提示，人們關注自身BUA水平，正確認識HUA 的危害，重視窗口期個體監測BUA，抑制IR,預防高胰島素血癥和糖尿病，可獲得更加健康的生活。在AD的治療過程中，可將BUA及其一些相互作用因素一起考慮，而非單純地針對Aβ蛋白進行治療。