外科治療67例嬰兒先天性主動脈瓣狹窄的臨床療效分析

朱奕帆 蔣 琪 胡 杰 張 文 胡仁杰 董 衛 張海波

先天性主動脈瓣狹窄(congenital aortic stenosis,AS)是較為常見的先天性心臟病(簡稱先心病)，存活新生兒中AS的發生率為0.03/1 000～0.34/1 000，占先心病的3%～5%[1]。年長兒AS由于發現較晚，瓣葉發育形態尚可，梗阻往往呈緩慢進展型，目前外科治療能取得較滿意的效果[2]。小年齡AS患者主動脈瓣病變程度往往比較嚴重，可累及多個瓣葉，且主動脈瓣的解剖和形態個體差異大，需要盡早行手術治療[3]。此外，小年齡AS患者由于出現癥狀早且嚴重，手術風險相對較大。尤其新生兒(或者一些需要緊急早期干預的患者)更需要進行綜合評估和干預，應與年長兒漸進性主動脈瓣狹窄區分開來[4]。外科如何進行糾治、選擇什么方法進行干預，國內外尚無明確定論[3,7]。本中心一直以來致力于復雜瓣葉成形術，故本研究回顧性分析近12年來1歲以內AS患者的外科治療結果，評估復雜瓣葉成形術的近遠期療效，總結治療經驗。

材料與方法

一、研究對象

收集2008年1月至2020年12月由上海兒童醫學中心收治的1歲以內的AS患者作為研究對象，病例納入標準： ①在出生后被診斷為AS，跨瓣峰值壓差>50 mmHg，或有明顯癥狀的AS； ②有足夠大的左心室[二尖瓣環Z值>-2 和左室舒張末前后徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD) Z值>-2]； ③AS壓差<50 mmHg，伴有顯著左心功能不全，或內科保守治療癥狀不能改善； ④首次在本院接受手術。排除標準：手術年齡>1歲、接受單心室姑息治療、風濕性心臟病、左心發育不良綜合征、Shone綜合征、Williams綜合征和肥厚性心肌病等。最終納入67例AS患者，男40例，女27例，中位年齡140(107～246)d，中位體重6.2(4.6～7.5)kg，新生兒5例(7.5%)，兩葉瓣患者27例(40.3%)。入院時心臟彩超檢查提示：平均跨瓣峰值壓差(70.2±24.5)mmHg，中度主動脈瓣反流(aortic insufficiency,AI)1例，平均左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)(70.2±13.0)%，平均左室舒張末期內徑(left ventricular diastolic diameter,LVDD)及Z值分別為(2.7±0.6)cm和1.6±2.3，主動脈瓣環直徑(0.8±0.3)cm，Z值為0.4±1.5。其他病史和合并心臟畸形詳見表1。

二、研究方法

AS主要通過心臟彩超診斷。主動脈瓣形態學包括瓣葉數目、瓣環直徑和瓣葉收縮期活動度。將AI分為無/輕微、輕度、中度和重度。中度及以上的AI定義為顯著AI。超聲心動圖檢測LVDD、LVEF、二尖瓣狹窄/反流(mitral stenosis/regurgitation,MS/MR)、升主動脈直徑等心臟功能性和解剖特征。將一些測量值與體表面積進行比較，將其轉換為Z值。

表1 67例AS患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 67 children of aortic stenosis變量數量男[n(%)]40(59.7%)年齡[d,M(P25,P75)]140(107～246)新生兒[n(%)]5(7.5%)體重[kg,M(P25,P75)]6.2(4.6～7.5)兩葉瓣[n(%)]27(40.3%)術前跨瓣峰值壓差[mmHg,(x±s)]70.2±24.5術前顯著的AI[n(%)] 1(1.5%)術前LVEF[%,(x±s)]70.2±13.0術前LVDD[cm,(x±s)]2.7±0.6術前LVDD Z值(x±s)1.6±2.3術前主動脈瓣環直徑[cm,(x±s)]0.8±0.3術前主動脈瓣環直徑Z值(x±s)0.4±1.5術前心功能不全[n(%)]7(10.4%)術前有搶救、機械通氣、正性肌力藥物史[n(%)]3(4.5%)術前有球囊擴張史[n(%)]5(7.5%)合并其他畸形[n(%)] MS/MRPDAVSD/ASD/PFO19(28.4%)21(31.3%)26(38.8%)瓣上狹窄、瓣下狹窄[n(%)]7(10.4%)主動脈弓發育不良[n(%)]13(19.4%)二尖瓣瓣上環[n(%)]2(22.4%) 注 PDA( patent ductus arteriosus ):動脈導管未閉;VSD(ventric-ular septal defect):室間隔缺損;ASD( atrial septal defect ):房間隔缺損;PFO:卵圓孔未閉

所有患者通過胸骨正中切口并建立體外循環，經升主動脈Ice-Hockey切口切開至無冠竇底部，精確暴露主動脈瓣(圖1A)。檢查主動脈瓣瓣葉形態和功能，保守切開粘連的交界(切開至距離主動脈瓣環1～2 mm)(圖1B、圖1C)。兩葉瓣的假嵴基本很少切開，一味切開容易造成嚴重反流。必要時切除沉積在瓣葉上和瓣葉間的結節及纖維組織，削薄瓣葉，增加瓣葉活動度和對合度(圖1D)。操作完畢后檢查瓣葉形態和對合度(圖1E、圖1F)。術中常規應用經食管超聲心動圖評估術中瓣葉功能。如果殘余壓差持續保持在40 mmHg以上，下降<50%或AI輕中度以上，則需要重新阻斷進行再次修復。該年齡段沒有患者Ⅰ期接受主動脈瓣置換術，隨訪中如瓣葉最終變得不可修補，則首選Ross手術。

三、隨訪方法

患者分別在出院后 1 個月、3 個月、6 個月至本中心門診進行常規術后隨訪，接下來的18個月中每6個月門診隨訪一次，之后每年門診隨訪一次。記錄隨訪過程中各項檢查結果，如心臟超聲、心電圖、pro-BNP、心臟磁共振等。

圖1 嬰兒AS外科修復術過程 注 A:升主動脈Ice-Hockey切口暴露主動脈瓣葉; B:主動脈瓣瓣葉交界切開; C:對側主動脈瓣瓣葉交界切開; D:瓣葉削薄; E:操作完畢后檢查瓣葉; F:注水可見瓣葉對合良好，反流不明顯

四、統計學方法

結 果

一、總體情況

67例AS患者均接受了主動脈瓣瓣葉交界切開術，10例接受了瓣葉削薄術，7例切除瓣葉上的纖維組織團塊，4例行瓣上或者瓣下擴大術，5例行瓣葉的折疊、懸吊術，3例術中使用心包補片修補瓣葉，2例術前伴嚴重左心功能不全患者術后安置了體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)，見表2。7例術前合并心功能不全；3例術前經歷過搶救、插管史；5例術前接受過內科球囊擴張術，其中3例均在新生兒期因為低LVEF(中位LVEF為46.3%)，接受了首次球囊擴張術，平均球囊/瓣環直徑為0.8，出院后平均LVEF為69.8%，平均壓差為33.8 mmHg，主動脈瓣反流均維持輕度，后因梗阻加重并輕中度及以上AI遂至外科行二次手術。1例因嚴重梗阻(峰值跨瓣壓差為140 mmHg)首次接受了球囊擴張術，因術后梗阻解除不明顯(118 mmHg)轉外科行瓣葉交界切開術。最后1例患者6月齡時首次接受了球囊擴張術，術后跨瓣壓差降低不明顯，隨訪6個月后因殘余梗阻逐漸加重至86 mmHg，于1歲時接受了瓣葉交界切開術。

全組平均跨瓣峰值壓差從術前的(70.2±13.0)mmHg成功降到(35.2±14.8)mmHg，差異有統計學意義(t=9.896，P=0.001)。平均LVDD從術前的(2.7±0.6)cm下降到(2.2±0.5)cm，差異有統計學意義(t=6.162，P=0.03)。術后早期LVEF與術前差異無統計學意義(t=0.705，P=0.484)。術后顯著AI患者只有1例，隨訪中保持在輕中度AI。67例中有60例仍在隨訪，平均隨訪時間為(5.4±3.2)年，平均跨瓣峰值壓差為(37.3±18.5)mmHg，1例伴顯著AI。

二、病死率

早期死亡(院內或者出院后<30 d)1例，遠期死亡1例，總病死率3.3%。早期死亡的1例為220 d的患者，瓣葉為兩葉瓣畸形合并中度MR和重度AS，一期接受了主動脈瓣成形術(使用心包補片擴大無冠瓣)，術后循環欠佳，2 d后因急性心力衰竭死亡。晚期死亡的1例為268日齡時接受一期外科瓣葉成形術，分別于術后2.5年和7年接受了再次交界切開和主動脈置換術(aortic valve replacement,AVR)，由于心肌肥厚嚴重，術后反復室顫，死于左心衰竭。

Kaplan-Meier分析提示10年生存率95.8%(圖2)。由于早期死亡病例數少，多因素分析尚沒有發現獨立的死亡危險因素。

三、再手術

6例接受了8次再手術，出院至再次手術時間為(4.4±2.1)年。87.5%的再手術是因為再梗阻。Kaplan-Meier分析提示5年免于再手術率為93.2%，10年為72.7%(圖3)。多因素分析發現術前主動脈瓣環直徑Z值 (HR：0.304,95%CI：0.104～0.891)是再手術的危險因素(P=0.031)，見表2。

表2 67例AS患者再手術風險因素分析Table 2 Univariable and multivariable analysis of predictors for reoperation變量單因素HR(95%CI)P值多因素HR(95%CI)P值新生兒2.3(0.213,24.795)0.492--兩葉瓣1.5(0.230,9.796)0.672--主動脈瓣環直徑Z值0.331(0.114,0.962)0.0420.304(0.104,0.891)0.03術前LVEF1.051(0.946,1.168)0.356--術前跨瓣峰值壓差1.010(0.974,1.048)0.585--術前AI0.614(0.071,5.328)0.658--出院前跨瓣峰值壓差1.045(0.986,1.107)0.145--術中使用補片修補瓣葉9.8(0.528,146.100)0.10613.9(0.460,421.01)0.130

四、主動脈瓣置換

3例因最終瓣葉變得不可修補而接受主動脈瓣置換( aortic valve replacement,AVR)，中位時間為7年。Kaplan-Meier分析提示10年免于AVR的率為78.9%(圖4)。單因素風險分析發現術中用補片(P=0.022)會增加接受主動脈瓣換瓣的風險，但是多因素分析尚沒有發現危險因素(表3)。

表3 67例AS患者主動脈瓣置換危險因素分析Table 3 Univariable analysis of predictors for aortic valve replacement變量單因素HR(95%CI)P值年齡1.021(0.996,1.046)0.102體重1.742(0.846,3.586)0.132主動脈瓣環直徑Z值0.711(0.207,2.445)0.588術前LVEF1.102(0.804,1.510)0.546術前跨瓣峰值壓差1.012(0.935,1.095)0.773術前AI程度0.614(0.071,5.328)0.658術前LVDD Z值0.449(0.117,1.716)0.242術中使用補片修補瓣葉54.0(1.793,1626.5)0.022

圖2 67例AS患者10年生存曲線圖 圖3 67例AS患者10年免于再手術率 圖4 67例AS患者10年免于主動脈瓣置換率

討 論

自二十世紀八十年代報道了第一例主動脈瓣球囊擴張術以來，隨后在全球各個心臟中心得到了廣泛開展。截止目前，主動脈瓣交界切開術在解除梗阻、術后免于再手術和生存率方面已經取得了巨大的進展[5,6]。有文獻報道，使用球囊擴張術作為Ⅰ期治療方法的遠期結果不是特別令人滿意，尤其是在年長的AS患者中更容易造成瓣葉的撕裂,從而導致顯著AI[7]。因此，外科瓣葉成形術仍是各年齡階段AS患者的首選治療方法。尤其是在嬰兒AS這部分特殊的人群中，患者出現癥狀早，瓣葉發育較差，較容易引起心功能下降。再加上手術視野小，增加了手術操作的難度，外科手術的經驗需要進一步總結和分析。本研究報道了超過10年的嬰兒主動脈瓣修復術的中遠期結果。本研究發現外科瓣葉交界切開術治療嬰兒AS患者的效果滿意、近遠期病死率低、再手術率低，能夠使嬰兒AS患者的瓣葉及瓣環繼續生長發育到一定程度再接受進一步治療。

一、病死率

據文獻報道，嬰兒AS和新生兒AS(往往存在嚴重的左室流出道梗阻和左心室功能不全)術后10年生存率明顯低于1歲以上AS患者(82%vs.93%)[9]。本中心目前無新生兒AS死亡病例，且10年生存率(96.7%，65/67)達到了年長兒存活率水平。Siddiqui等[5]認為新生兒、低體重是AS患者早期死亡的危險因素。然而本中心在這部分AS患者中沒有發現死亡的危險因素，這可能是隨著重癥監護水平提高、體外循環ECMO的普及以及外科操作理念的進步，新生兒和低體重患者不再是AS外科治療的難點。本研究認為對于年齡<1歲(尤其是3月齡以下)的AS患者，術前可以適當使用正性肌力藥物、降低左心后負荷藥物后再行手術治療。新生兒期即使出現嚴重臨床癥狀也無需立即行急診手術，可以使用藥物治療維持動脈導管開放甚至行氣管插管待情況穩定后再行手術解除左室流出道梗阻。這種策略可以改善低LVEF患者的體循環灌注，降低早期病死率，為后續進一步治療贏得時機。

本研究中有2例術前有顯著的慢性心衰病史，LVEF均不到30%，左心擴張明顯，術后因左室低排出量、反復室顫安置了ECMO，分別于安置ECMO后9 d和16 d后成功撤機。出院后3個月、6個月隨訪LVEF分別恢復至62%和75%。ECMO治療保障了左心功能的恢復(尤其是肥厚梗阻性先心病術后)，大大提高了早期生存率。對于左心功能不全、心室肌肉肥厚的AS患者，雖然過度使用正性肌力藥物可以增強心肌收縮力，但可能會影響冠狀動脈灌注，引起術后早期發生室顫。由此可見，心功能恢復不僅僅依賴于解除左室流出道的梗阻，還需要關注冠狀動脈的灌注情況。

Hochstrasser等[8]報道在小年齡AS患者中過度使用補片會影響近遠期生存率。雖然本研究發現術中使用補片不會顯著增加AS患者的早期病死率，但結合本中心之前的經驗發現[2]，小年齡AS患者在術中使用心包補片，受限于狹小的手術視野，會顯著增加手術難度，甚至可能會導致術后瓣葉活動度變差，影響冠脈灌注。d’Udekem等[10]也得出了類似的觀點，詳細描述了兩葉瓣患者行三葉瓣成形手術時，謹慎使用補片，因為補片會堵塞冠脈開口而增加早期病死率。本研究中早期死亡1例也是兩葉瓣合并輕中度AI，術中使用心包補片延長瓣葉游離緣、重新構建三個瓣葉交界，導致其術后AI程度沒有減輕反而加重至中度，推測可能與延長后的瓣緣過高導致脫垂，非對稱分布的瓣竇有關[14]。

二、再手術

Brown等[6]報道了嬰幼兒AS術后10年免于再手術率為72%。同樣Vergnat等[7]報道新生兒AS術后10年免于再手術率為66%。本研究結果與其相近，術后10年總體免于再手術率達到了72.7%。另外，上述研究報道瓣葉交界切開術將二次手術時間推遲了約2.4年，本中心距離二次手術的時間達到了(4.4±2.1)年。第一，這與本研究術中盡量保護瓣葉原有結構，避免使用補片的策略有關。再者，本研究中再手術主要原因87.5%(7/8)是殘余梗阻，與目前國際上再手術原因相似[7,10,11]。這與本中心保守治療策略有關，即盡可能地保證瓣葉的抗反流功能，即使術后可能殘留一定程度的狹窄。因為相比容量負荷左心室，更能耐受壓力負荷，且在嬰兒中術后AI相比術后殘余梗阻，更容易導致再手術[12]。本院AS患者出院時跨瓣峰值平均壓差為35.2 mmHg，換算后跨瓣峰值流速約為3 m/s，稍高于德國心臟中心的結果(26 mmHg)[7]。因為根據以往經驗,由于AS疾病本身特質，患者術后左室流出道的狹窄往往會不斷加重，直至出現梗阻合并顯著AI，屆時行AVR就不可避免了[13]。本研究還發現主動脈瓣環發育過小會增加再手術風險。瓣環發育較小，即使切開瓣葉黏連的交界，左室流出道的血流速度依舊是偏快的。考慮到這部分患者可能存在顯著的左側心室系統先天發育不良的因素，隨訪中殘余梗阻進展更快，術后接受二次手術的時間可能會提前。

三、主動脈瓣置換

目前國際上報道AS術后10年免于再手術率為70%～81%[2,6,15]，本研究結果亦是如此。Hill等[16]認為使用球囊擴張術會破壞瓣葉原本結構，從而提前了換瓣的時間點。本研究認為保守的球囊擴張術可作為嬰兒一期的AS治療選擇，將球囊和瓣環直徑比控制在0.7～0.8，先解除左室流出道梗阻導致的左心功能不全，再根據瓣葉功能擇期行手術治療[7]。本研究還發現術前行球囊擴張術不是導致最終AVR的獨立風險因素。首先，球囊擴張術作為介入方法，創傷小，恢復快，不經歷體外循環，適合小嬰兒AS患者。其次，由于AS的病理生理學特征，梗阻和AI會隨著年齡的增長而不斷加重[14]，沉積在瓣葉交界處的瘢痕纖維組織會變得更硬、更厚，若在大年齡患者中再行球囊擴張術則易導致瓣葉撕裂。最后，年齡較大的AS患者(常伴AI、兩葉瓣畸形)更適合外科瓣葉成形術或AVR。Vergnat等[5]指出主動脈瓣交界切開術作為一種姑息方法，盡可能地保留自身的主動脈瓣更能延緩最終AVR的時間，且可以提供更好的流體動力學，再手術率更低。本研究也發現，這階段所有患者第一次手術均保留自己原有的瓣葉，通過隨訪發現，約90%的AS患者瓣膜功能良好，約10%的患者由于自身瓣膜發育欠佳，最終接受了AVR。

總之，對于嬰兒AS，主動脈瓣修復術可以有效、安全地解除主動脈瓣狹窄，提高AS患者近遠期生存質量。主動脈瓣修復術可以作為一種姑息的治療策略，待患者生長發育至一定程度再行進一步治療。手術中只做單純交界切開，過度使用心包補片可能會影響瓣葉功能。主動脈瓣環發育過小會增加二次手術風險。當瓣葉變得不可修補，AVR是不可避免的，但以上觀點仍需進一步研究證實。