貝諾酯的合成方法改進(jìn)

陳啟緒，張永春，任繼波，曹智超，劉圣瑋，宋子龍，祁 祺，王明君，袁文鵬*

（1.齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院）山東省科學(xué)院菏澤分院，山東省生物工程技術(shù)創(chuàng)新中心，山東菏澤 274000；2.齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院）化學(xué)與化工學(xué)院，山東 濟(jì)南 250353）

貝諾酯又名撲炎痛、苯諾來(lái)、解熱安，化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸對(duì)乙酰氨基苯酯，是由對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)拼合形成的酯化前藥，屬于非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥[1]。貝諾酯具有對(duì)胃腸道刺激性小、毒性低、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用[2]。貝諾酯的現(xiàn)有合成方法（圖1）[3-6]：乙酰水楊酸通過(guò)氯代反應(yīng)生成乙酰水楊酰氯，然后與對(duì)乙酰氨基酚的鈉鹽反應(yīng)，生成貝諾酯，反應(yīng)收率在65%～80%之間。現(xiàn)有的貝諾酯合成方法中，乙酰水楊酸的氯代方法有氯化亞砜/吡啶體系氯代[5-6]、草酰氯/吡啶體系氯代[7]、光氣氯代[8]、固體三光氣氯代[9-10]。這些氯代試劑中，氯化亞砜、草酰氯、光氣在使用過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激性氣味，實(shí)驗(yàn)過(guò)程不安全；固體三光氣可以看作三分子氯氣，使用量需在1 倍當(dāng)量以上，同時(shí)后處理過(guò)程中產(chǎn)生三倍當(dāng)量的廢水。此外，這些合成方法均需尾氣吸收裝置，實(shí)驗(yàn)裝置復(fù)雜，操作不便。Vilsmeier 試劑在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域有十分廣泛的應(yīng)用[11-12]，除了作為酰化試劑使用外，還能作為氯代試劑使用。本研究先用固體三光氣（BTC）和DMF 反應(yīng)制備新型Vilsmeier 試劑[13]，然后將Vilsmeier 試劑與乙酰水楊酸在縛酸劑催化下反應(yīng)，制備乙酰水楊酰氯，對(duì)乙酰氨基酚和堿反應(yīng)生成鈉鹽，最后將乙酰水楊酰氯與鈉鹽反應(yīng)制得貝諾酯。對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了優(yōu)化，以Vilsmeier 試劑、乙酰水楊酸為原料，三乙胺為縛酸劑制備貝諾酯，反應(yīng)收率為70%～80%，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中氣味小、實(shí)驗(yàn)裝置簡(jiǎn)單（無(wú)需尾氣接收裝置），減少了廢水廢氣的產(chǎn)生，更安全環(huán)保。

圖1 現(xiàn)有的貝諾酯合成方法的路線Fig.1 The route of existing synthetic methods for benorilate

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

（1）儀器：磁力電動(dòng)攪拌機(jī)、低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴、循環(huán)水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；三口瓶、溫度計(jì)、抽濾瓶、全自動(dòng)熔點(diǎn)儀（濟(jì)南海能儀器有限公司）等。

（2）試劑：固體三光氣、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰水楊酸（含量大于99%）、三乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、對(duì)乙酰氨基酚（含量大于99%）、氫氧化鈉、95%乙醇、石油醚、乙酸乙酯、無(wú)水氯化鈣、活性炭，以上試劑均為國(guó)藥分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

貝諾酯的改進(jìn)合成原理如圖2 所示。

圖2 合成貝諾酯的改進(jìn)方法Fig.2 The improved method for the synthesis of benorilate

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 乙酰水楊酰氯的制備

在裝有溫度計(jì)、磁力電動(dòng)攪拌器的250 mL三口燒瓶中加入60 mL 溶劑DMF，控溫0 ℃～5 ℃，分批加入6.58 g（22.2 mmol）固體三光氣。加入后，升溫到室溫?cái)嚢?0 min，制得66.6 mmol Vilsmeier 試劑。控溫5 ℃下向Vilsmeier 試劑中加入10.0 g（55.5 mmol）乙酰水楊酸，逐滴加入66.6 mmol三乙胺縛酸劑，室溫條件下反應(yīng)3 h，然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至恒壓漏斗中，密封備用。

1.3.2 貝諾酯的制備

精確稱取10.0 g (66.2 mmol)撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）和100 mL 水，加入裝有攪拌槳、溫度計(jì)的500 mL 三口燒瓶中。將反應(yīng)液降溫至5 ℃左右，在攪拌下逐滴加入氫氧化鈉溶液（3.6 g 固體氫氧化鈉，20 mL 水配成）。滴加完畢后，緩慢滴入第一步制得的乙酰水楊酰氯（20 min 滴畢），控溫8 ℃～12 ℃，滴畢，用15 mL DMF 蕩洗恒壓滴液漏斗并滴加至反應(yīng)液中，使反應(yīng)液的pH 在9～10 之間，攪拌反應(yīng)30 min 后，補(bǔ)加150 mL 水，攪拌析晶30 min 后，抽濾，用水沖洗至中性，烘干，得粗品13.98 g，摩爾收率為80.4%，熔點(diǎn)為174 ℃～175.3 ℃（與文獻(xiàn)報(bào)道的174 ℃～178 ℃[5]、174 ℃～175 ℃[14]一致）。TLC 顯示：得到的產(chǎn)品與對(duì)照品一致，無(wú)其他雜質(zhì)點(diǎn)，展開(kāi)劑為V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=5:1 的混合溶劑。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ:8.22～8.20(m,1H,CONH),7.69～7.11(m,8H,ArH),2.33 (s,3H,CH3),2.16 (s,3H,CH3);13C NMR(CDCl3,400 MHz) δ:169.92,168.41,163.21,151.16,146.58,135.97,134.70,132.26,126.28,124.03,122.47,122.08,120.96,24.47,21.06（與文獻(xiàn)報(bào)道[9]一致）。元素分析，C17H15NO5實(shí)測(cè)值（計(jì)算值）:C 為65.13%(65.17%)，H 為4.86%（4.83%），N 為4.49%（4.47%）。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

參考貝諾酯的現(xiàn)有合成方法，以Vilsmeier 試劑為氯代試劑，丙酮為反應(yīng)溶劑，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)無(wú)法得到貝諾酯產(chǎn)品。由于Vilsmeier 試劑是常用的氯代試劑，該反應(yīng)理論上沒(méi)有問(wèn)題，推測(cè)反應(yīng)溶劑不適合Vilsmeier 試劑體系，因此先對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了考察。

2.1 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

本組實(shí)驗(yàn)Vilsmerier 試劑與乙酰水楊酸投料摩爾比均為1.2:1，吡啶為縛酸劑，反應(yīng)溫度為15 ℃～25 ℃，其他條件均相同，考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.1 Effects of different solvents on the reaction yield

從表1 中可以得出，用丙酮、DMSO 作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)收率低；二甲苯反應(yīng)收率適中，但是產(chǎn)品的顏色較深；DMF、甲苯、四氫呋喃反應(yīng)收率較高，DMF 為較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

2.2 縛酸劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

本組實(shí)驗(yàn)均以DMF 為反應(yīng)溶劑，Vilsmerier試劑與乙酰水楊酸的投料摩爾比為1.2:1，反應(yīng)溫度為15 ℃～25 ℃，考察縛酸劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 縛酸劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響Tab.2 Effects of acid acceptors on reaction results

由表2 可得出，有機(jī)堿作縛酸劑的反應(yīng)收率優(yōu)于無(wú)機(jī)堿，其中三乙胺優(yōu)于吡啶，三乙胺為較優(yōu)的縛酸劑，反應(yīng)收率可達(dá)80.4%。

2.3 Vilsmerier 試劑投料量對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

本組實(shí)驗(yàn)以DMF 為反應(yīng)溶劑，三乙胺為縛酸劑，反應(yīng)溫度為15 ℃～25 ℃，其他條件均相同，考察Vilsmeier 試劑的投料量對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 乙酰水楊酸和Vilsmerier 投料比對(duì)反應(yīng)的影響Tab.3 Effects of acetyl salicylic acid and Vilsmerier feeding ratio on reaction

從表3 中可得出，隨著Vilsmerier 試劑投料量的增加，反應(yīng)收率也進(jìn)一步提高；當(dāng)Vilsmerier試劑為1.2 倍當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)收率達(dá)到最高；再增加Vilsmerier 試劑的量時(shí)，反應(yīng)收率有一定的下降，產(chǎn)品的性狀也會(huì)變差，這是由于Vilsmeier 試劑作為活潑的氯代試劑，底物乙酰水楊酸含有羧酸基團(tuán)和酯基，升高溫度致使原料和生成的貝諾酯不穩(wěn)定，易降解，具體見(jiàn)2.4 反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

本組實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)溶劑為DMF，Vilsmerier 試劑與乙酰水楊酸投料摩爾比為1.2:1，縛酸劑為三乙胺，其他條件均相同，考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響Tab.4 Effects of temperature on reaction results

由表4 的結(jié)果可以看出，反應(yīng)在較低溫度條件下，反應(yīng)收率較高，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)收率反而下降，產(chǎn)品顏色也逐漸變深。這是由于反應(yīng)溫度較高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致原料乙酰水楊酸分解，形成鄰羥基苯甲酸，易產(chǎn)生分子間縮合或者發(fā)生氧化聚合，形成多聚深色雜質(zhì)[7]。因此較佳的反應(yīng)溫度為室溫，在15 ℃～25 ℃之間。

3 結(jié)論

本合成方法采用DMF 與BTC 反應(yīng)制備Vilsmerier 氯代試劑，再與乙酰水楊酸反應(yīng)制得乙酰水楊酰氯，最后與對(duì)乙酰氨基酚鈉鹽反應(yīng)，制得貝諾酯粗品，二步反應(yīng)摩爾總收率可達(dá)80.4%。用Vilsmeier 試劑替代傳統(tǒng)的氯代試劑，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中氣味小，更安全；氯代試劑的使用量少，產(chǎn)生的廢水量少，更環(huán)保；無(wú)需尾氣接收裝置，實(shí)驗(yàn)裝置簡(jiǎn)單；反應(yīng)過(guò)程中，室溫即可進(jìn)行反應(yīng)，無(wú)需加熱，反應(yīng)條件溫和。本文提供了一種貝諾酯的合成方法和確證的核磁譜圖，該方法易于放大、操作更安全，有望應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。