小兒先天性心臟病手術后出凝血管理的研究進展

孫鳴蔚 綜述 林 茹 審校

小兒先天性心臟病(先心病)手術后因潛在多種生理和病理因素，常發生出凝血相關并發癥，對于先心病患者，特別是那些手術后需要體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持的患者，出凝血問題尤為突出。據文獻報道，隨著先心病救治水平的提升，其術后并發癥發生率及病死率已顯著下降[1]；但是出凝血相關并發癥依然是先心病手術后的常見并發癥之一，嚴重者可直接或間接導致患者死亡[2]。術后早期以旋轉式血栓彈力監測(rotational thromboelastometry,ROTEM)算法為導向，通過術中快速糾正10 min外源性血栓彈力(exogenous thromboelastometry,EXTEM)和10 min纖維蛋白血栓彈力(fibrinous thromboelastometry,FIBTEM)來進行出凝血管理，已成功且廣泛運用于國外心臟手術中，但國內目前對先心病手術后出凝血問題尚無統一的規范化管理流程。本文旨在對先心病患者手術后出凝血機制、凝血功能監測、輸血管理、外科處理及藥物應用、特殊類型先心病患者手術后出凝血管理等問題進行系統闡述。

一、先心病手術后出凝血機制的改變

(一)疾病病理生理改變對手術后凝血功能的影響

受疾病影響，部分先心病患者的凝血功能與健康人群相比有所不同[3]。有研究發現，與健康兒童和成人相比，先心病的凝血酶生成明顯受損，表現為凝血酶生成潛力(endogenous thrombin potential,ETP)顯著下降[6，7]。紫紺型先心病患者因長期缺氧，紅細胞壓積代償性增高，其他血液成分減少，血流粘度和剪切應力隨之增加，血小板被破壞[4]；同時，纖維蛋白原/纖維蛋白聚合成分的凝塊硬度降低[5]。

(二)外科手術對凝血功能的影響

術中操作所致出血包括活動性出血及彌漫性出血[8]。血管及心臟表面切口常發生活動性出血，而縫合不當、松脫及針眼漏血往往是直接原因；鋸開胸骨、分離黏連的組織可導致創面彌漫性出血。在體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)心臟停搏期間，血流為平流且血壓較低，小血管的出血不易察覺，復跳后血流恢復為搏動性血流，血壓升高，前期閉合的小血管，特別是小動脈重新開放，表現為出血增多。出血后纖溶系統被不同程度激活，過度的纖溶活力會打破患者的出凝血平衡，進一步誘發凝血功能紊亂。

(三)術中輸注庫存紅細胞對凝血功能的影響

與成人相比,體外循環下行先心病糾治手術的新生兒、嬰幼兒圍術期輸血量更大[9]。在新生兒和嬰幼兒中，心臟手術期間的輸血量相當于一次“大規模輸血”，即24 h內輸血量相當于1個自身血容量，或12 h內輸血量相當于0.5個自身血容量[10]；輸血后凝血因子和血小板、纖維蛋白原等被稀釋，凝血功能下降。由于庫存紅細胞在儲存期間會產生微小顆粒、鉀離子、游離鐵等[11]，輸血時患者血液中的鈣離子被螯合，進一步減弱了凝血功能。

(四)體外循環(cardiopul menary by pass,CPB)對凝血功能的影響

在CPB支持期間，血液與非生理管路接觸后同時激活凝血、纖溶及全身炎癥反應系統；生理狀態下的出凝血平衡被破壞，血管與管路趨向于形成血栓。因此，CPB過程中必須使用肝素預防致命血栓、凝塊的出現。CPB后，肝素的抗凝活性通過魚精蛋白逆轉[12]；此外，魚精蛋白還能減少血小板聚集[13]。當肝素劑量過大，凝血因子過度抑制，則抗凝過度；當肝素劑量不足或患者抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗凝不足時，同樣增加術后血栓和出血風險。魚精蛋白中和肝素不足時可導致術后肝素殘留，誘發術后出血；CPB后魚精蛋白使用過量也可引發“魚精蛋白相關性出血”[14]。因此肝素與魚精蛋白的給藥比例非常重要，目前本中心給予魚精蛋白中和的劑量是肝素的1.5倍，待血凝塊出現、仔細檢查無明顯出血點后再關胸，如無明顯血凝塊，可以小劑量(總劑量的10%)追加1次魚精蛋白(一般術后追加魚精蛋白概率低)。國外有研究發現，魚精蛋白與肝素的劑量比例>1與術后12 h失血量增多有關[15]，但二者更加精確的比例需要相關臨床試驗進一步證實。

二、圍術期出凝血監測及輸血管理

先心病手術后出凝血異常的原因很復雜，快速找到確切病因進行有針對性的治療才能有效糾正凝血功能障礙[16]。為此，國內外各醫療中心在常規監測凝血功能的基礎上逐步應用血栓彈力圖(thrombelastogram,TEG)，以加強對先心病患者圍術期凝血功能的監測[17]。多項研究表明，術中應用TEG可以減少血小板和冷沉淀的使用，從而更加經濟有效地指導輸血[18]。在這一基礎上，結合成分輸血的概念，Nakayam等開發了以旋轉血栓彈力(rotational thromboelastometry,ROTEM)為導向的計算方法(圖1)，通過術中快速糾正10 min EXTEM和10 min FIBTEM來進行早期止血干預，相較于既往以ACT及血常規檢查為導向的監測方式(圖2)，新計算方法減少了術后失血量和輸血需求，并縮短了先心病患者在ICU的停留時間[19]。

(一)應用ROTEM監測圍術期凝血功能

通常嬰幼兒及兒童抗血小板類藥物的應用較少，但手術中會應用肝素抗凝。外科止血后，如暫時未發現彌漫性出血，則20 min后再次評估止血狀況。發現彌漫性出血后，首先觀察TEG肝素酶對比試驗，如肝素酶TEM凝血時間/內源性TEM凝血時間<0.8，則提示存在肝素殘留，應根據患者體重追加魚精蛋白0.5 mg/kg。如未檢測到肝素殘留，觀察10 min時的外源性TEM(EMTEM-A10)及纖維蛋白TEM(FIBTEM-A10)。當EMTEM-A10>30 mm且FIBTEM-A10>5 mm時，可不給予藥物及外科操作止血，20 min后再次行ROTEM檢查評估止血狀況；當EMTEM-A10>30 mm，且FIBTEM-A10≤5 mm時，給予新鮮冰凍血漿20 mL/kg；當EMTEM-A10≤30 mm且FIBTEM-A10>5 mm時，給予血小板10 mL/kg；當EMTEM-A10≤30 mm，且FIBTEM-A10≤5 mm時，給予新鮮冰凍血漿15 mL/kg及血小板10 mL/kg；輸注結束后再次行ROTEM檢查評估止血狀況。在第二次評估過程中，如新發或彌漫性出血未改善，則重復此流程。

如果經過多輪評估處理，上述TEM指標均調整至正常范圍，仍有出血，按15 μg/kg補充凝血因子Ⅶ。如已排除上述各類凝血異常，補充凝血因子Ⅶ后仍有明顯出血，可考慮手術探查。

(二)按比例成分輸血與應用外源性凝血物質

目前采用的成分輸血是根據實驗室檢查結果補充缺乏的血液成分。但成分輸血并非有益無害，輸注過量紅細胞可引發肺損傷等輸血相關并發癥[20]；輸注過量血漿，則稀釋了紅細胞和血小板的濃度[21]；輸注過量血小板可導致血液高凝狀態。因此，成分輸血的量和比例要適當。

圖1 基于10 min外源性TEM和10 min纖維蛋白TEM的止血管理ROTEM-guided算法

圖2 基于ACT及血常規檢查的出凝血監測方案

Holcomb等[22]的一項多中心研究表明，當輸注血小板、血漿與紅細胞比例為1∶1∶1～1∶1∶2時，可以降低患者病死率。其原因是這種比例能夠有效增加組織氧供，改善凝血功能，并盡力避免稀釋性凝血功能障礙。但本中心尚無成分輸血的具體比例，國內外其他心臟中心對這一問題也仍在進一步研究[23]。

對于年齡小、體重輕、心臟功能衰竭的患者，應用外源性凝血物質有助于在節約液體空間的前提下達到止血及糾正凝血功能障礙的目的。凝血酶原復合物可改善凝血酶缺乏[24]；纖維蛋白原可改善纖溶亢進、低纖維蛋白原血癥，當圍術期出血患者纖維蛋白原水平低于1.5 g/L時，建議輸注纖維蛋白原[25]；歐洲麻醉管理協會更新的圍術期出血指南提出，當患者有出血表現且凝血因子Ⅲ<30%時，建議輸注凝血因子Ⅲ[26]。如果圍術期已完成了外科嚴密止血，最優策略的輸血、抗纖溶藥物應用，并糾正了內環境紊亂等，仍無法有效止血，歐洲創傷出血管理指南及國外多項大規模臨床研究均提示，輸注重組凝血因子VIIa(rFVIIa)有助于減輕術后難治性出血[27,28]。目前已有成功應用rFVIIa救治先心病手術后難治性出血的案例報道，但其應用時機和安全劑量仍有待于進一步研究[29]。

三、圍術期出凝血問題的外科處理及藥物應用

(一)術中嚴密止血

術中充分游離組織，減少需縫合組織的對合張力，應用細小針頭并仔細檢查縫合結構，有助于止血及減少出血。此外，所有剝離面必須廣泛燒灼。壓迫止血法以物理手段封堵了出血部位，使血流暫停，從而促使血液凝固，該操作簡便，但止血時間相對較長，力度難以把握，無法募集更多的凝血因子與底物。對于壓迫、血管結扎或其他方式無法有效控制的小血管及毛細血管出血，可選用生物膠水，因其流動性可以精準到達出血部位，迅速控制難以觸及的出血點[30]。可吸收止血紗在外科領域應用廣泛，它具有活化凝血因子、黏附血小板的功能，通過與創面緊密貼合發揮化學性止血作用，其獨特的可吸收功能在術后逐步降解，因此不構成體內植入物[31]?？傊?，不同的術中止血方法各有其獨特優勢。

(二)藥物的應用

1. 抗纖溶藥物：CPB過程中管路與持續生成的纖維蛋白形成巨大的、類似于內皮損傷處的表面，纖溶酶在此處被廣泛激活，纖溶系統活力亢進。氨甲環酸是纖溶酶的競爭性抑制劑，在心臟手術中廣泛應用[32]，且通過約100萬患者中的應用研究，證實不會增加血栓發生率[33]。圍術期應用氨甲環酸預防或處理出血可以降低多臟器功能衰竭的發生率和病死率[34]。

2. 鈣劑：在凝血級聯反應中，鈣離子是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子及蛋白S和蛋白C激活的輔助因子，并有助于血小板在血管破損處凝固。低鈣血癥會導致凝血功能紊亂，增加血制品的輸注和患者病死率[35]。先心病患者圍術期可能發生庫存紅細胞輸注及血液稀釋，鈣離子需要維持在正常范圍內，氯化鈣或葡萄糖酸鈣可以糾正低鈣血癥。

3. 糖皮質激素：目前多數醫學中心在CPB手術中應用甲基強的松龍抑制炎癥反應，但術后出凝血管理方面的應用尚未形成共識?；谀せ詈脱装Y反應之間的相互作用，Paparella等[36]發現甲強龍500 mg預處理可以減少凝血酶的產生，改善術中及術后的止血狀態及減少輸血。關于兒童應用糖皮質激素進行術后出凝血管理的時機、劑量、安全性仍有待于進一步探索。

四、特殊類型先心病手術后的出凝血管理

1. 新生兒先心病手術后的出凝血管理：接受心臟直視手術的新生兒手術后出血的風險更高，輸血需求也相對更高[37]。其原因是新生兒凝血系統與大齡兒童有所不同。首先，研究發現部分新生兒特別是早產兒血小板反應性偏低，且CPB對新生兒血小板活躍程度的影響較大，但這一問題的根本原因尚未明確，因此當前新生兒仍采用與兒童及成人相同的血小板輸注指南[38-40]；更優的輸注方法仍需要進一步研究。其次，術中降溫一方面可減慢凝血級聯反應，降低凝血酶的生成；另一方面降低血小板表面的血栓素及糖蛋白水平，減弱血小板功能[41]，新生兒是對低溫最為敏感的一類人群，低溫破壞了脆弱的出凝血平衡[42]。第三，新生兒抗凝血酶-Ⅲ水平缺乏，直到3 至 6月齡時才能達到成人中肝素充分起效的水平(0.8 U/mL)[17]。

此外，既往有研究發現，新生兒CPB手術中的肝素水平低于成年患者[43]；較低的肝素水平可能無法有效抑制凝血酶生成，并引發血小板止血功能障礙，最終導致術后出凝血功能障礙。因此，新生兒手術中的最佳肝素使用劑量仍存在爭議。Hepcon止血管理系統(Hepcon，HMS，美敦力公司，明尼阿波利斯) 可以在床邊通過自動魚精蛋白滴定進行全血肝素濃度的測量，根據測定結果給藥，在研究中表現為輸血需求減少，機械支持時間縮短[44]。目前，新生兒先心病手術后的出凝血管理需要針對上述特點進行調整，個性化管理可能是未來的重要研究方向。

2. 先心病手術后ECMO支持的出凝血管理：目前先心病手術后ECMO支持的兒童患者存活率僅47%，較其他疾病(如呼吸衰竭等)ECMO支持的生存率偏低，其中出凝血相關并發癥往往直接或間接導致死亡[45，46]。ECMO需全身肝素化，在外科止血嚴密、沒有明顯活動性出血的前提下，ACT維持在180～200 s，活化部分凝血活酶時間維持在50～70 s，間隔2～3 h測定抗凝指標，隨時調整肝素用量[47]。一般要求ECMO運行中血小板計數>100×109/L，纖維蛋白原>0.8～1.0 g/L，根據檢查結果及時補充血液成分。

Khorsandi等[48]回顧性分析了66名心臟手術后ECMO支持的患者，其中1/3的患者在ECMO運行中出現了出血，最終需行開胸探查。該中心認為潛在出血比早期出血更易導致不良預后，ECMO運行中需要良好的出血警報機制，當出血量 <3 mL·kg-1·h-1時，方可使用肝素。本醫療中心將出血管理經驗總結為以下要點：術中嚴密止血、雙荷包固定插管、術后補充足夠而不過量的凝血物質(凝血物質達到正常值底限即可)、肝素小劑量啟動模式(術后第一天不應用肝素，第二天如未見明顯出血則可以啟動肝素，起始劑量為5 U·kg-1·h-1)、高轉速轉流模式預防系統凝血、及時清除傷口凝血塊預防纖溶亢進和填塞等，現階段已形成單中心范圍內較規范的管理經驗。

總之，目前國外醫學中心已經報道較多小兒先心病手術后出凝血相關并發癥管理的新進展，特別是心臟手術中早期啟動基于ROTEM算法的出凝血管理，已被證實可以改善預后，減少輸血，降低病死率。國內對于先心病手術后的出凝血管理已經積累了一定的臨床經驗，但多數基于既往指南，未能與國外最新研究進展接軌，尚無明確、統一的規范化管理流程。為進一步提升臨床醫療質量，還需要開展相關研究和加強各醫療中心之間的交流。