急性心肌梗死患者圍術期急診經皮冠狀動脈介入治療聯合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑后應用P2Y12受體拮抗劑有效性與安全性分析

黃光華， 張金子，2， 張權宇， 馬穎艷

1.北部戰區總醫院 心血管內科，遼寧 沈陽 110016；2.吉林市人民醫院循環內科，吉林 吉林 132000

對于急性心肌梗死患者而言，及早且充分的抗血小板治療是改善預后的關鍵治療策略之一[1]。急性心肌梗死患者在接受急診經皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)之前均接受負荷劑量的阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑(替格瑞洛或氯吡格雷)，當PPCI中造影發現冠狀動脈內存在大量血栓、合并慢血流、無復流及其他血栓并發癥時，應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor，GPI)被認為是一種行之有效的可降低患者血栓風險的方法[2-3]。雖然這一治療策略得到了國內外指南的認可[4-5]，但在臨床工作中，當遇到接受了強效P2Y12受體拮抗劑的患者，介入醫師仍會由于較高的出血風險而對GPI的聯用存在較大疑慮。本研究旨在探究圍術期接受了PPCI+GPI治療的急性心肌梗死患者應用不同P2Y12受體拮抗劑的有效性和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰區總醫院自2016年3月至2019年3月收治的638例接受PPCI的急性心肌梗死患者為研究對象。納入標準：患者以急性心肌梗死診斷入院；急診入院完成PPCI；具有GPI適應證且圍術期接受GPI治療；接受阿司匹林聯合任意1種P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷或替格瑞洛)的雙聯抗血小板治療。根據應用的P2Y12受體拮抗劑不同，將患者分入氯吡格雷組(n=344)和替格瑞洛組(n=294)。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 全部患者在PPCI前均常規給予負荷劑量阿司匹林300 mg+1種負荷劑量P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg)，每天口服1次。圍術期替羅非班應用方法為起始靜脈彈丸注射10.00 μg/kg，之后維持0.15 μg/(kg · min)的速率靜脈持續滴注。住院期間，給予患者充分的二級預防用藥，包括他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。

1.3 研究終點定義及隨訪 主要終點為患者術后12個月的凈臨床不良事件(net adverse clinical event，NACE)，包含全因死亡、再次心肌梗死、卒中、血運重建及出血學術研究聯合會(bleeding academic research consortium，BARC)定義的2～5型出血[6]。主要次要終點為患者術后12個月的全因死亡和BARC 3～5型出血。采用數字化管理平臺(CV-NET系統，北京思創貫宇科技開發有限公司)進行數據收集；以電話、門診住院等形式對所有患者進行術后12個月的隨訪，隨訪資料由專人記錄。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 氯吡格雷組中，男性279例，女性65例；平均年齡(59.97±11.83)歲；高血壓183例，糖尿病90例，既往心肌梗死22例，既往卒中61例，既往經皮冠狀動脈介入治療23例；不吸煙105例，當前吸煙205例，既往吸煙34例；非ST段抬高型急性心肌梗死20例，ST段抬高型急性心肌梗死324例；貧血51例；平均腎小球濾過率(85.78±26.86)ml/(min · 1.73 m2)；平均左室射血分數(52.26%±8.01%)。替格瑞洛組中，男性256例，女性38例；平均年齡(55.67±11.47)歲；高血壓150例，糖尿病66例，既往心肌梗死29例，既往卒中28例，既往經皮冠狀動脈介入治療30例；不吸煙73例，當前吸煙195例，既往吸煙26例；非ST段抬高型急性心肌梗死15例，ST段抬高型急性心肌梗死279例；貧血39例；平均腎小球濾過率(87.37±23.97)ml/(min · 1.73 m2)；平均左室射血分數(51.82%±8.69%)。兩組患者年齡及性別、既往卒中比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者手術特征比較 氯吡格雷組橈動脈入路307例；靶血管位置左主干6例，左前降支164例，左回旋支47例，右冠狀動脈138例；分叉病變25例；開口病變15例；全閉病變275例；鈣化病變34例；平均支架個數(0.99±0.74)個；平均支架總長度(26.57±21.53)mm；平均支架直徑(3.11±0.42)mm；平均SYNTAX評分(17.47±10.33)分。替格瑞洛組橈動脈入路262例；靶血管位置左主干12例，左前降支150例，左回旋支37例，右冠狀動脈100例；分叉病變18例；開口病變19例；全閉病變235例；鈣化病變23例；平均支架個數(1.07±0.66)個；平均支架總長度(28.17±18.54)mm；平均支架直徑(3.15±0.43)mm；平均SYNTAX評分(17.01±8.66)分。兩組患者左主干病變比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者臨床預后情況比較 氯吡格雷組發生NACE 72例，全因死亡19例，心性死亡15例，心肌梗死3例，卒中2例，血運重建42例，BARC2～5型出血11例，BARC 3～5型出血6例。替格瑞洛組發生NACE 63例，全因死亡14例，心性死亡13例，心肌梗死4例，卒中2例，血運重建38例，BARC2～5型出血10例，BARC 3～5型出血4例。兩組患者研究終點事件發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

3 討論

在過去的十幾年間，冠狀動脈的介入技術和藥物治療都有了顯著進步，如給予更早期、更強效的P2Y12受體拮抗劑可使患者的血栓發生風險明顯降低等，這些進步使臨床醫師更加關注強效抗血小板治療后患者的出血問題，導致GPI的應用場景越來越模糊[7]。與早期指南比較，GPI的推薦等級一直在下降[1]。在這種強效P2Y12受體拮抗劑應用比例逐年增加的背景下，當真正出現GPI的適用場景時，如患者合并大量血栓、慢血流等，臨床醫師常常會因擔心多個抗血小板藥物共同作用帶來出血風險而難以決策。

圖1 兩組患者NACE Kaplan-Merier曲線

目前，對于急性心肌梗死患者應用GPI的有效性和安全性仍存在一定爭議。On-TIME 2系列研究發現，得益于全因死亡和緊急靶血管血運重建風險的降低，在阿司匹林聯合氯吡格雷的基礎上，加用替羅非班能夠改善ST段抬高型急性心肌梗死患者的30 d心血管不良事件，且不增加中重度出血風險[8]。但這項研究存在一定的局限性，如研究設計時無強效P2Y12受體拮抗劑，因此，研究證據不完全適用于現在的臨床實踐。PLATO研究的GPI亞組分析發現，不同的P2Y12受體拮抗劑治療組間具有相似的缺血事件發生率，僅在肯定/極可能的支架內血栓方面，替格瑞洛組具有明顯獲益[9]。然而，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組患者主要/次要出血事件發生率顯著增加。通過進一步分析，研究者認為這主要是因GPI的不合理應用造成的。一項納入了3項關鍵性研究的Meta分析強調了合理應用GPI的重要性，發現強效的P2Y12受體拮抗劑聯用GPI不會造成出血風險增加[10]。上述研究納入的多為歐美人群，而既往研究發現，東亞人群普遍特征為較低的缺血風險和較高的出血風險[11-12]。在這樣的人群中應用GPI聯合強效P2Y12受體拮抗劑的安全性仍缺少足夠的循證證據。本研究結果顯示：對于我國急性心肌梗死患者，在圍術期接受了PPCI+GPI治療的情況下，聯合不同的強效P2Y12拮抗劑后的出血風險無顯著增加。

綜上所述，對于圍術期接受了PPCI+GPI治療的急性心肌梗死患者，應用不同P2Y12受體拮抗劑具有相似的臨床預后。本研究存在一定局限性：(1)本研究是一項單中心數據的回顧性研究，難免存在中心偏倚和回歸偏倚；(2)本研究未分析患者出院后隨訪期間的P2Y12受體拮抗劑應用情況。