化痰助運通絡方治療痰瘀互結型非酒精性脂肪肝肝纖維化臨床研究?

郭召平，蘇 琴，黃天生，2△

1 上海市嘉定區中醫醫院，上海 201800；2 上海中醫藥大學附屬光華中西醫結合醫院

非酒精性脂肪性肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無過量飲酒史，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征［1］，有數據顯示在我國發病率約11%～15%［2］，其中發生肝纖維化的比例達25%［3］。肝纖維化是NAFLD 進展為肝硬化的重要中間病理過程［4］。有研究顯示，約20%的NAFLD 患者可進展為肝硬化，另有部分患者可演變為亞急性肝衰竭和肝細胞肝癌［5］。約40%肝纖維化患者進展到終末期肝硬化出現并發癥時多無癥狀［6］，然而肝纖維化是可逆轉的，只有進展到肝硬化階段才無法逆轉［7-9］。可見早期診治肝纖維化是阻止NAFLD病情發展的關鍵。本研究采用化痰助運通絡方治療NAFLD肝纖維化，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料病例來自上海市嘉定區中醫醫院2016 年1 月至2018 年8 月NAFLD 患者。按1∶1進行隨機分組，每組樣本量為39 例。因對照組病例脫落1 例，實收錄病例77 例（治療組39 例，對照組38 例）。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版》［1］制定：1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜每周140 g（女性＜每周70 g）；2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病等其他可致脂肪肝的特定疾病；3）血清肝纖維化指標異常；4）B 超具備以下3 項中的2 項：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；（2）肝內膽道結構顯示不清；（3）肝內遠場回聲衰減。

1.2.2 中醫證侯診斷標準 參照《非酒精性脂肪性肝炎診療方案》［10］中痰瘀互結證，主癥：肝區不適，脅肋疼痛、痛有定處；次癥：食欲減退，脘腹脹滿，乏力，惡心欲吐，肢體困重，大便稀溏或黏膩，舌暗紅或有瘀點、瘀斑，苔白或膩，脈澀或弦澀。凡具備主癥3項或／和次癥2項者，即可診斷。

1.3 納入標準1）符合西醫及中醫證型診斷標準；2）年齡18～75 歲；3）性別不限；4）簽署知情同意書。

1.4 排除及剔除標準1）合并嚴重心、肝、腎等疾病者；2）精神疾病、智力障礙者和孕婦；3）不符合納入標準者；4）研究過程中依從性差，不能遵從治療方案進行臨床研究者。

1.5 治療方法治療組予化痰助運通絡方，藥物組成：苦參15 g，虎杖15 g，玉米須30 g，皂角刺10 g，威靈仙10 g，丹參15 g，紅花10 g。上述藥物煎取100 mL，每天2次，早晚分服。對照組予易善復（賽諾菲北京制藥有限公司，國藥準字H20059010，規格：228 mg）每次456 mg，每日3次。中藥煎劑和西藥均由本院藥劑科統一制備和提供。兩組療程均為24周。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床癥狀評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［11］，按照患者癥狀輕重分為無、輕、中、重4個等級，分別記為0、1、2、3分。

1.6.2 肝纖維化血清指標 透明質酸(hyaluronic acid，HA)、血清Ⅲ型前膠原氨端肽（procollagenⅢPcⅢ）、血清Ⅳ型膠原蛋白（type Ⅳcollagen，Ⅳ-C）、層黏連蛋白（laminin，LN）。所有研究對象早晨空腹抽取靜脈不抗凝血，分離血清，置-20℃冰箱保存，采用放免法集中專人同批檢測。

1.6.3 肝功能主要生化指標 谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP），于清晨空腹采血后送檢化驗室。

1.6.4 血脂 甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），于清晨空腹采血后送檢化驗室。Fibro-scan(瞬時彈性掃描儀，FS)硬度值。

1.6.5 療效標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［11］制定。臨床控制：癥狀分級減少3級，肝功能、血脂等檢查均正常；顯效：癥狀分級減少2 級，肝功能、血脂等檢查改善率＞60%；有效：癥狀分級減少1 級，肝功能、血脂等改善率＞30%；無效：達不到上述標準者，肝功能、血脂等無明顯改善。

療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

1.7 統計學方法采用SPSS 19.0 軟件分析數據，計量資料以表示，符合正態分布且方差齊性者采用t檢驗，不符合采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀兩組治療后脅肋脹痛、脘腹脹滿等癥狀評分比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較［M（P25，P75）］ 分

2.2 肝功能、血脂、肝纖維化指標及FS兩組治療后γ-GT、AKP、PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN 等比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3—5。

表3 兩組患者治療前后肝功能比較（） U/L

表3 兩組患者治療前后肝功能比較（） U/L

注：與治療前比較，**表示P＜0.05；治療后與對照組比較，#表示P＞0.05，##表示P＜0.05

表4 兩組患者治療前后血脂比較（） mmol/L

表4 兩組患者治療前后血脂比較（） mmol/L

注：與治療前比較，**表示P＜0.05；治療后與對照組比較，#表示P＞0.05

表5 兩組患者治療前后肝纖維化指標及FS硬度值比較（）

表5 兩組患者治療前后肝纖維化指標及FS硬度值比較（）

注：與治療前比較，*表示P＞0.05，**表示P＜0.05；治療后與對照組比較，#表示P＞0.05，##表示P＜0.05

2.3 臨床療效治療組臨床控制9 例，顯效20例，有效8 例，無效2 例，總有效率為94.9%（37/39）；對照組臨床控制5 例，顯效8 例，有效18 例，無效7例，總有效率81.6%（31/38）；兩組總有效率比較差異有統計學意義（χ2=27.775，P＜0.05）。

3 討論

雖然肝活檢是公認的診斷肝纖維化的金標準，但由于有創傷性導致臨床接受率不高[12]。因此，無創性肝纖維化診斷手段是當前研究的熱點，目前血清肝纖維化指標、FS 是主要的診斷手段。HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN 是常用的判斷肝纖維化程度的非創傷性指標[13]。FS 是新近開展的通過檢測肝臟硬度值來診斷肝纖維化程度的指標，具有無創、無痛、簡便快速的優點[14]，其診斷顯著肝纖維化的陽性預測值高達94.71%[15]。

中醫學無NAFLD 肝纖維化病名，依其疾病特點歸屬于“肝癖病”范疇，病位在肝，與脾相關，本病患者多飲食無度，肥甘不節，脾胃運化不及，水谷不化精微，轉成痰濕，遂見腹滿體豐之形。“痰濕”為病之禍首[16]。痰濕內停，氣機郁滯，久則肝絡瘀阻，痰瘀互結，氣血津液不達，肝木乏養而失條達之性，故成纖維化。有學者發現重度NAFLD中以痰瘀互結型多見[17]。痰瘀互結型患者的PCⅢ、Ⅳ-C 等明顯高于其他證型，表明痰瘀互結可能是脂肪肝向肝纖維化發展的主要病機[18]。本研究結果發現，化痰助運通絡方與易善復比較，在改善脅肋脹滿等癥狀方面存在統計學差異（P＜0.05），證實了活血化瘀通絡是治療NAFLD 肝纖維化的有效方法，驗證了“痰瘀互結”是本病主要病機的正確性。化痰助運通絡方是治療NAFLD 肝纖維化的驗方，方中苦參為君，健脾燥濕，蕩滌濕火；虎杖、玉米須為臣，虎杖利濕通便，玉米須滲濕利尿，俾痰濕從二便而出；脾氣蘇，則乏力輕、胃納增、肢重緩，便溏減。肝主升發之機，肝為痰蒙，氣機不展，肝絡不暢，氣滯絡阻而痰濕難行。皂角刺散結通絡；威靈仙通行十二經絡；丹參養血活血；紅花活血通經，四者共為佐使藥。肝氣疏，肝絡暢，瘀血散，故脅痛、腹脹等得緩。化痰助運通絡方較易善復在改善HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN方面有統計學差異（P＜0.05），可能與丹參、紅花等藥物的抗纖維化作用有關[19-21]。肥大的脂肪細胞壓迫膽管可引起γ-GT 的升高[22]。化痰助運通絡方在改善γ-GT、AKP 方面優勢明顯（P＜0.05），可能與本方減少肝內脂肪浸潤有關[23]。兩組在改善ALT、AST、血脂方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），推測方中健脾化痰藥物改善肝功能與血脂代謝作用[24]與易善復相當。兩者在改善FS方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），可能主要與觀察時間偏短有關。

綜上所述，化痰助運通絡方能改善NAFLD 肝纖維化患者的臨床癥狀，改善血清肝纖維化等部分指標，是治療NAFLD肝纖維化的一種有效方法。