子宮內膜不典型患者保守治療后的臨床療效分析

張欣 韓旭

子宮內膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)是一種癌前病變，其發病主要與雌激素對子宮內膜的長期持續刺激有關。有大量研究表明，若不進行干預治療，在15年內約三分之一的患者可發展為子宮內膜癌[1]，甚至有研究顯示其癌變率可高達50.0%[2]。近年來AEH發病率在世界范圍內持續升高，發病趨于年輕化，且AEH患者合并不孕者達 22.0%～66.0%[3-5]。對于要求保留生育功能或無法手術的患者，有效的保守治療方案十分重要。近年來，國內外保守治療AEH的方案主要有口服孕激素、使用左炔諾孕酮宮內節育系統(LING-IUS，曼月樂)及促性腺激素釋放激素(GnRHa)。本研究對曼月樂、孕激素及GnRHa治療AEH患者子宮內膜逆轉情況及臨床療效進行研究對比。

資料與方法

1. 一般臨床資料：回顧性收集2016年1月—2018年4月就診于哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，病理確診為AEH且符合入選標準的75例患者資料。入選標準：(1)子宮內膜組織由本院病理科確診為AEH；(2)年齡≤45歲，要求保守治療；(3)近3個月內未規律服用激素類藥物；(4)排除心腦血管疾病、肝腎功能異常、血液系統疾病及自身免疫系統等疾病的影響。(5)排除因個人原因終止治療患者。

2. 研究方法：根據治療方式不同分為三組，使用曼月樂治療者為曼月樂組，孕激素治療者為孕激素組，GnRHa治療者為GnRHa組，每組各25例患者。所有患者均簽署了知情同意書。三組患者治療周期均為六個月，每治療三個月行診刮術一次，共兩次。曼月樂組患者于月經期3～7日內將曼月樂放置宮腔內，經B超確定環的位置正常。患者于上環后三個月行第一次取環診刮術，術后再次上環；三個月后第二次行取環診刮術。孕激素組患者口服醋酸甲地孕酮或醋酸甲羥孕酮治療，每日160～320 mg，連續口服三個月后行診刮術；再次口服三個月后行第二次診刮術。GNRHa組患者于月經期第2日給予GnRHa皮下注射，每間隔28日注射一次，3個周期后行診刮術一次，共使用6個周期。三組患者均以治療6個月后的診刮病理結果作為最終療效評價，同時記錄6個月治療期內患者的不良反應發生情況。

3. 臨床觀察指標：(1)子宮內膜逆轉定義。有效：增生消失，內膜腺體萎縮，間質呈蛻膜樣變；緩解：殘留增生內膜，無不典型細胞殘留或病理級別降低；無效：組 織 病 理 學 與 治 療 前 相 同或加重。有效率=(有效例數+緩解例數)/每組總例數×100%。(2)不良反應發生情況。主要包括：陰道不規則流血，體重增加，惡心、嘔吐，潮熱盜汗、骨質缺失等更年期癥狀以及肝腎功能異常。不良反應發生率=不良反應發生例數/每組總例數×100%。

結果

1.一般資料比較：患者一般臨床資料無統計學差異，具有可比性，詳見表1。

表1 三組間一般情況比較

2. 三組患者子宮內膜逆轉情況比較：分析最終子宮內膜病理情況，三組間子宮內膜逆轉有效率比較，差異具有統計學意義。兩兩比較結果顯示，曼月樂組有效率大于孕激素組和GNRHa組,差異有統計學意義；孕激素組和GNRHa組之間差異無統計學意義。詳見表2。

表2 三組間最終子宮內膜逆轉有效率比較[例(%)]

3. 三組患者不良反應發生情況比較：三組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義，說明三組不良反應發生情況相似。但在隨訪過程中發現使用曼月樂治療不良反應較其他組輕，均可耐受。詳見表3。

表3 組間不良反應發生率比較[例(%)]

討論

針對無生育要求及絕經期患者，AEH的主要手術方式是筋膜外全子宮及雙附件切除±盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除[6]，這種手術治療方式的治愈率較高。由于AEH的發病率不斷升高，且趨于年輕化，保留生育功能越來越重要，手術治療會喪失生育能力的弊端導致很多患者選擇保守治療，因此為患者尋找更加有效安全的治療方案是目前婦科醫生所面臨的挑戰。

當前，針對AEH患者保留生育功能治療的主要方法是大劑量口服孕激素，孕激素被認為能誘導抑制細胞轉化和腫瘤進展的信號通路,醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮已被廣泛應用且療效肯定[7-8]，但在治療中使用的劑量以及用藥的時長等方面還沒有具體的統一規范。長期大劑量口服孕激素導致的最明顯的弊端是比較嚴重的副反應，如惡心嘔吐、體重增加、乳房脹痛、肝腎功能損傷等，在本次研究隨訪中出現最多的不良反應為體重增加，達32.0%，此外有2例出現了陰道不規則流血，2例出現了惡心及肝功異常。由此而導致患者的依從性差，難以繼續接受治療，嚴重影響了患者的身體健康及心理狀態，并限制了整體療效[9]。近年來，GnRHa和曼月樂逐漸在AEH患者保留生育功能的臨床治療中得到應用，這兩種治療方案在使用上更加方便，并且不良反應也比較小，治療效果也更確切[10-11]。

GnRHa是人工合成的GnRH衍生物，通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸從而抑制卵巢功能，使體內雌激素水平降低，抑制子宮內膜增生。有研究對GnRHa與甲羥孕酮治療AEH進行了研究，結果顯示GnRHa與甲羥孕酮治療的療效相近，差異無統計學意義[12]，與本次研究結果相符。相比較口服孕激素，GnRHa具有每月使用一次的優點，可提高患者的依從性，但另一方面，由于GnRHa價格較貴、容易導致更年期癥狀及骨質丟失等原因導致無法長期使用。GnRHa的使用時間多在6月以內，并且停藥后多有復發，停藥后1.5～2年復發率為19%～25%[13]。本次研究中發現使用GnRHa治療的患者中有36.0%出現了更年期癥狀，如潮熱、盜汗及缺鈣癥狀，患者對此表示有些不適，降低了生活質量。

本研究結果顯示使用曼月樂治療后子宮內膜逆轉率達92.0%，明顯高于孕激素組(76.0%)及GnRHa(72.0%)，差異有統計學意義。而且曼月樂治療具備可長期使用的優點。在2016年，英國皇家婦產科醫師學院(royal college of obstetricians and gynaecologists，RCOG)和英國婦科內鏡學會聯合發布的《子宮內膜增生管理指南》中提出將曼月樂作為治療AEH的首選方案[14]。美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指南也已經將曼月樂列為子宮內膜癌保守治療方法之一。曼月樂由一個T型塑料支架構成，含有52 mg左炔諾酮，每日24 h持續且恒定釋放20 μg左炔諾孕酮進入宮腔，有效期為5年[15]。釋放的藥物直接作用于子宮內膜，使其在內膜局部組織中的濃度高達470～1 500 ng/mL，抑制子宮內膜生長，導致內膜萎縮，使間質水腫和蛻膜樣變，粘膜變薄，同時使上皮失去活性，血管受抑[16]。同時有少量的左炔諾孕酮(10%)釋放入血，使低濃度的左炔諾孕酮持續存在于血液中，對下丘腦-垂體-卵巢軸產生影響，抑制排卵，平穩抑制子宮內膜的過度增殖[17-18]。有文獻[18]表明，曼月樂內膜逆轉率較口服孕激素高，且大大降低了全身用藥所引起的體重增加、胃腸道反應、肝腎功能損傷等風險。其原因可能為：首先，孕激素的使用途徑不同，口服孕激素在肝臟第一次代謝后通過血液作用于子宮內膜，其生物利用度約為5.2%，相比之下，曼月樂通過擴散直接作用于子宮內膜，在子宮內膜中，左炔諾孕酮作用的濃度是口服孕激素的100倍以上。其次，孕激素對子宮內膜的作用時間長短不一，左炔諾孕酮持續作用于子宮內膜，而口服孕激素僅在服用期間發揮作用。此外，曼月樂的依從率高于口服孕激素[19-20]，可有效、持續地治療AEH。但在Marnach[21]和Hubbs[22]等人的研究中發現使用曼月樂與孕激素治療AEH相比，在子宮內膜逆轉率上沒有明顯的差異，但使用曼月樂治療的患者副作用小，子宮內膜可處在平穩抑制及受保護的狀態，效果較優。相比較，口服孕激素更多導致了體重增加，GnRHa更多導致了更年期癥狀，均降低了患者的依從性及滿意度。但是三組患者不良反應發生率無統計學差異，可能與本次實驗樣本量較小有關，待今后的大樣本前瞻性研究證實。

近年來AEH的保守治療逐漸增多，但在患者要求保守治療時，應充分告知患者不典型子宮內膜增生有進展為子宮內膜癌的風險。在保守治療期間應定期嚴格復查，治療期間應每3個月進行一次子宮內膜活檢，若連續2次病理為陰性，可間隔6～12個月隨訪一次，且需要長期隨訪，隨訪中出現疾病進展應及時更改治療方案，避免病情進一步發展[23-24]。

綜上所述，在AEH的保守治療上，相比較孕激素及GnRHa，曼月樂能更有效地逆轉AEH，且不良反應相對較輕，是治療AEH的一種安全有效的方案，建議推廣。