脂代謝、血小板聚集功能、孕酮與子癇前期的相關性

孟皓怡 王宇光

子癇前期是妊娠期特有疾病，發病機制尚不十分明確，認為主要與子宮螺旋小動脈重鑄不足，炎癥免疫過度激活，血管內皮細胞受損，與遺傳、營養因素、高脂血癥等密切相關，嚴重影響母嬰健康[1],因此對于PE的預防、早期干預尤為重要。目前研究顯示，尚無獨立的因素可以單獨預測PE的發生，以往研究中雖涉及多種預測因子，但貫穿整個妊娠周期的脂代謝紊亂導致的氧化應激反應異常，血管壁損傷，使血小板異常聚集而出現血栓前狀態，及孕酮在調節肌源性血管收縮，維持血管穩態中起到的重要作用等，上述預測因子，尚未引起足夠重視。因此完善預測指標，早發現，早診治，延緩疾病進展，預防母兒不良并發癥，是產前健康管理的重中之重。

一、子癇前期

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的核心，2018年國際妊娠期高血壓研究學會(international society for the study of hypertension in pregnancy，ISSHP)新版指南分類中PE定義為：妊娠20周后(≥20周)新發或由慢性高血壓基礎上演進而來，(重度子癇前期的診斷不再被應用于臨床)，PE是一種多器官系統受累，漸進性的疾病，該病嚴重影響母嬰健康，影響全世界范圍內大約4.6%的妊娠[2]，全球范圍內每年因PE導致的胎兒或新生兒死亡數目高達50萬，孕產婦死亡數目高達7萬[3]，居孕產婦死亡原因的第二位，ISSHP將妊娠期高血壓疾病重新分類，加入了白大衣高血壓，隱匿性高血壓和一過性高血壓，2014年有研究發現，一過性高血壓約有20%可能發展為PE[4]。目前PE確切病因尚不明確，認為其本質是一種二階段疾病：亞臨床階段即與子宮螺旋小動脈重鑄不足；二階段為大量胎盤因子釋放入母體血液循環引起全身炎癥反應和內皮功能激活導致各器官系統損傷。因此，為降低孕產婦及圍產兒的發病率及死亡率，對具有高危因素的孕產婦的早發現，適時監測及有針對性的預防顯得尤為重要，PE發病機制復雜，目前尚無單一有效的因素可以獨立預測其發生，因此多因素聯合預測能夠提高PE的檢出率。

二、 脂代謝與子癇前期

妊娠期血脂代謝受多種激素的綜合調控，為滿足胎兒發育，產時母體消耗及產后哺乳的能量供應，孕12周起，膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白及磷脂隨著孕周而逐漸增加，至孕晚期增加更為明顯，呈現生理性的高脂血癥狀態[5]。高脂血癥指血漿中的甘油三酯或膽固醇增高，以甘油三酯增高引發的高脂血癥更為常見，兩者其一或同時增高均可增加動脈粥樣硬化斑塊形成的風險,因此，脂質譜的測定可以更好的發現原發性和繼發性的脂質代謝紊亂(高脂-低脂血癥)，通常測定的脂質成分有總膽固醇(total cholesterol，TC)，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，甘油三酯(triglyceride，TG)，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，其中研究表明TC/HDL值是預測動脈粥樣硬化斑塊形成的關鍵性易感因子[5]。男性和女性的正常比例為<4.5和<5.0，超出上述界值視為動脈粥樣硬化易感的風險因素。Emeka等[6]的研究發現膽固醇水平每降低1%罹患心臟疾病的風險會相應的下降2%～3%。研究發現，PE患者TG/HDL高于正常妊娠婦女，妊娠期高水平TG與PE的發病密切相關，孕晚期TG≥3.528mmol時，可預測PE的發生，早發型子癇前期患者，其脂代謝紊亂更為顯著[7]。

近年來研究表明脂代謝紊亂不僅是PE的臨床表現，且與發病機制直接相關[8]，PE患者可能存在脂蛋白脂肪酶活性的調控失調，游離脂肪酸/白蛋白比率明顯增高，脂解活性增強，導致內皮細胞吸收游離脂肪酸并脂解生成TG，高水平的甘油三酯聚集在血管內皮細胞，致使內皮功能受損，使其合成釋放的前列腺素類及一氧化氮等舒血管物質減少，出現相應的臨床癥狀[2]。一些研究表明，妊娠期高TG、LDL與PE的發病呈正相關,阿姆斯特丹出生兒童隊列研究發現早孕期高水平的甘油三酯與妊娠期高血壓，子癇前期，早產及大于孕齡兒密切相關[9]。

正常妊娠時，氧化和抗氧化處于動態的平衡中，PE患者的子宮螺旋小動脈重鑄不足產生了大量的活性氧釋放，氧化應激反應增強，血管內皮損傷，導致缺血再灌注損傷[10]。Alpoim等[10]認為，胎膜脂質過氧化，血管內皮功能損傷，系統性的炎癥反應可能是PE患者胎盤過氧化反應的結果,是一個相互影響，相互誘導的過程，他們亦提出脂質過氧化在PE患者中發生較早，導致孕晚期補償性的抗氧化能力增強。因此，妊娠期監測非生理性的血脂升高，在一定程度上可以預測PE的發生[11]，尤其對具有高危因素的孕產婦的血脂監測顯得尤為重要。

三、血小板聚集功能與子癇前期

孕期母體始終維持著生理性的高凝狀態，凝血-纖容系統始終處于動態平衡，這種平衡一旦被打破，機體便容易發生出血或血栓事件，脂代謝紊亂時，氧化應激增強，血管內皮細胞功能紊亂，致使合成釋放的舒縮血管物質的比例失衡，舒血管物質的生成減少，縮血管物質生成增加，從而容易誘發血小板聚集，導致血栓前狀態[11]。因此脂代謝可以是血管內皮損傷的原因，而血小板活化則是內皮損傷的結果。雖然目前PE的發病機制尚不明確，但血管內皮細胞損傷理論目前較為公認，當血管內皮損傷時，血小板的活化和功能亢進，易導致子宮螺旋動脈和絨毛血管內血栓形成，使胎盤血液灌注不足，嚴重時可危及母兒生命[12-13]。有研究在體外應用ADP誘導，發現PE患者的CD62P表達明顯高于正常血壓的孕婦，證實了PE患者的血小板活化狀態明顯高于正常血壓的孕婦，且與其他研究結果一致[14]。另有研究給予ADP，膠原蛋白，腎上腺素，血小板聚集因子作為刺激原，結果顯示:血小板計數及由ADP，膠原蛋白，腎上腺素誘導的血小板聚集百分率,PE患者均低于正常血壓的患者，而血小板聚集因子誘導的結果無明顯差異，即PE患者的血小板數目及聚集能力均低于血壓正常的孕婦，此結果可能是大量血小板被消耗及破壞導致[15]。也有學者給出了不同的研究結果，Norris等[16]人于1993年的研究中給出了不同的觀點，認為PE患者由血小板聚集因子刺激原引發的血小板聚集率明顯高于正常血壓的孕婦。研究表明體外刺激試驗發現PE患者血小板的聚集能力減低，可能是由于體內某些元素的異常激活導致，當血小板聚集時，血小板被循環中的內皮網狀組織轉移，導致血小板的數目減少及剩余血小板的耗竭，因此，PE患者的血小板聚集試驗在循環中可表現為血小板激活時的高聚集及耗竭時的低聚集狀態[17]。綜上所述，血小板的聚集狀態可以作為血小板功能參數的重要指標，有益于評估PE患者的血栓前狀態，指導臨床加強對PE患者血栓前狀態的預測，及時給予恰當的臨床干預提供依據[18]。

四、孕酮與子癇前期

盡管進行了大量的研究，PE的病因尚不十分明確，但母胎免疫平衡失調的發病機制貫穿整個孕期已經達成共識[18]，近期提出了PE發生發展的三階段學說，在既往二階段學說中加入了免疫因素：即母體首先出現對同種半異體胚胎免疫耐受不全；繼而發展為滋養細胞侵襲肌層能力不足，子宮螺旋小動脈重鑄不足，胎盤淺著床；胎盤缺血缺氧,氧化應激反應增強，大量的胎盤源性炎癥及免疫因子釋放入血，引起全身的炎癥反應及血管內皮功能損傷，從而導致相應的臨床癥狀，誘發PE[19]。

孕早期卵巢黃體分泌孕酮支持胚胎早期的宮內發育，孕8～10周胎盤形成后，妊娠黃體逐漸退化，由胎盤替代合成和釋放孕酮，貫穿整個孕周。研究表明孕酮介導的母胎免疫耐受主要與HLA-G (人類白細胞抗原 -G),Toll 樣受體 4 (Toll-like receptors 4，TLR4)信號通路,孕酮誘導封閉因子(progesterone-induced blocking factor，PIBF)密切相關[20-21]。

此外，孕酮可以降低胎盤血管床的阻力，依賴肌源性血管舒縮機制調節血管舒縮，調節臟器血流分布及降低子宮動脈肌源性壓力收縮反應，在血管穩態的維持中起到至關重要的作用[22]，孕酮的舒血管作用與內皮細胞一氧化氮(nitric oxide,NO)的產生及內皮一氧化氮合成酶(endothelial NO synthase，eNOS)的活性密切相關，孕酮可作用于核孕酮受體或質膜孕酮受體使血管內皮細胞中的L-精氨酸在eNOS的作用下產生NO，NO能夠通過降低血管平滑肌細胞內的Ca2+濃度起到舒血管作用，臍靜脈中，孕酮即通過膜孕酮受體介導NO的產生，舒張血管。近期有研究證實，孕酮可通過上調細胞外信號調節激酶(ERK)1/2的表達，下調蛋白激酶C (PKC)途徑，降低妊娠期子宮動脈依賴的肌源性血管收縮，從而降低胎盤的血管阻力，維持胎盤血供[23]。一些研究也同樣證實了孕酮的舒血管作用，孕酮在孕10周前在子宮血管擴張方面起到至關重要的作用，孕28周前其舒血管作用能夠明顯降低孕期系統血壓[22]。

妊娠期子宮血流的調節主要借助子宮血管平滑肌細胞的收縮與舒張調控血管直徑完成血流的調節，而血管平滑肌細胞的收縮與舒張與一些化學物質密切相關，如NO、前列腺素類(前列腺素、前列環素、血栓素)。前列環素類是花生四烯酸在環氧合酶(cyclooxygenase enzymes，COX-1 / COX-2)的作用下產生的，其中前列環素I2(Prostacyclin,PGI2)認為是一種舒血管物質，但其作用的發揮被認為是NO合成不足時起代償性的補充作用，正常妊娠時，PGI2始終維持在較高的水平，而前列腺素F2a(Prostaglandin F2α,PGF2α) 和血栓素(thromboxane A2,TXA2)的水平較為穩定,孕酮可增強COX-1和COX-2的表達及活性，能夠刺激PGI2的產生，舒張血管，保障子宮胎盤血供以維持胎兒在宮內的正常生長發育[22]。

此外，有研究證實PE患者存在交感神經的異常亢進，是導致心血管不良事件發生的重要機制之一，并提出PE患者血漿孕酮水平降低，可能與心血管不良事件相關，但孕期是否應該給予孕酮支持以降低交感神經亢進狀態尚存爭議[24]。孕酮可通過調節血管生成因子的合成與釋放，胎盤滋養細胞的浸潤及子宮螺旋小動脈的重鑄，子宮胎盤血管的功能，降低螺旋小動脈的阻力，子宮胎盤的血流灌注以維持正常的妊娠，故而，當孕酮水平低下時，易導致妊娠相關并發癥，如先兆流產，早產，子癇前期，胎兒生長受限等[22]。因此，孕酮的監測有助于早期發現PE。

PE發病機制錯綜復雜，尚無單一因素可以獨立預測PE的發生，且過去20年呈現明顯的增高趨勢[25]，因此，本文對諸多致病因素進行篩選，選擇近期提出的脂代謝異常，內皮功能紊亂導致的凝血—纖容系統失衡，子宮螺旋小動脈重鑄不足，胎盤淺著床等致使子宮胎盤血流減少，影響胎兒的宮內生長發育，危及母兒生命的相關危險因素進行分析。綜上所述，孕期通過監測脂質譜，血小板聚集功能及血漿孕酮水平有助于防控PE的發生，為具有高危因素的孕產婦提供早發現，早期宣傳教育(例如戒煙，適當運動，合理飲食以及保持體重平穩增長)的預防措施，發病后早診治及產后隨訪提供了臨床依據，最大限度的降低母胎發病率及死亡率。