原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤治療進(jìn)展

劉曉麗 張三元

原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤是一種臨床罕見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，居原發(fā)性外陰惡性腫瘤的第二位，約占所有外陰惡性腫瘤的5%[1]。多見(jiàn)于老年女性，臨床上常發(fā)生于小陰唇、陰蒂等部位，由于病變部位隱秘，且缺乏早期癥狀，臨床上早期診斷困難。其惡性程度較高，早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，預(yù)后差。據(jù)報(bào)道，其5年生存率在10%～63%之間[3]。目前具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與免疫缺陷及基因突變等有關(guān)。因其臨床病例不多，國(guó)內(nèi)外現(xiàn)均無(wú)統(tǒng)一的診療指南，探尋有效的治療手段是目前臨床上的研究重點(diǎn)。

一、診斷及分期

1. 診斷：原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤多見(jiàn)于老年女性，但也有發(fā)生于兒童的案例[4]。其常發(fā)生于小陰唇、陰蒂周圍等部位，多為痣樣或結(jié)節(jié)樣，邊界不規(guī)則，多數(shù)病灶有色素沉著,呈藍(lán)黑色或棕褐色[5]。患者常表現(xiàn)為外陰局部瘙癢、疼痛、出血及外陰腫塊等[6]，偶有患者無(wú)任何癥狀。據(jù)報(bào)道，約30%的外陰惡性黑色素瘤可表現(xiàn)為無(wú)色素沉著[7]，易誤診為其他外陰疾病。其最終的診斷主要依靠病理組織學(xué)診斷，當(dāng)普通病理診斷困難時(shí)，常采用免疫組織化學(xué)的方法來(lái)協(xié)助診斷，通常情況下外陰惡性黑色素瘤S-100 蛋白、抗黑色素瘤特異性抗體(Human Melanoma Black-45)具有診斷特異性[8]。

2. 分期：對(duì)于外陰惡性黑色素瘤的分期，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的分期標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)多沿用國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)制定的外陰癌臨床病理分期，美國(guó)癌癥委員會(huì)推薦采用Clark和Breslow鏡下分期系統(tǒng)，有研究表明這種通過(guò)測(cè)量腫瘤厚度、浸潤(rùn)深度的分期與患者的復(fù)發(fā)及生存期相關(guān)，可以更好地評(píng)估預(yù)后[9]。

二、治療方法

1. 手術(shù)治療：近年來(lái)，外陰惡性黑色素瘤的手術(shù)治療并未取得顯著進(jìn)展，但仍是目前主要的治療手段。對(duì)于手術(shù)的范圍以及對(duì)腹股溝淋巴結(jié)的處理一直存在爭(zhēng)議。以往主要是以廣泛外陰切除術(shù)+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)為主。越來(lái)越多的臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，與局部切除手術(shù)比較,根治性外陰切除對(duì)改善外陰惡性黑色素瘤的預(yù)后作用并不大[10]，且根治性外陰切除術(shù)的創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，目前多數(shù)的專家學(xué)者推薦較廣泛的局部切除。腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是外陰惡性黑色素瘤一個(gè)明確的不良預(yù)后因素，但腹股溝淋巴結(jié)清掃的意義尚不明確，是否行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)尚存在爭(zhēng)議。前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes，SLN )活檢是目前外陰惡性黑色素瘤的一種臨床試驗(yàn)方法，通過(guò)對(duì)SLN活檢來(lái)確認(rèn)是否存在盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，并決定是否進(jìn)一步行淋巴結(jié)清掃術(shù)。一項(xiàng)III期試驗(yàn)表明，如果進(jìn)行SLN活檢，腫瘤厚度 >1.2 mm患者的10年無(wú)病生存率顯著提高[11]。SLN活檢可以用于避免盆腔淋巴結(jié)的清掃，但這種方法被認(rèn)為可能與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，且有一定的假陰性率[12]，故目前SLN活檢還未廣泛應(yīng)用于外陰惡性黑素瘤的治療中。對(duì)SLN活檢陽(yáng)性患者是否應(yīng)該行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)的結(jié)論仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)得以明確。

2. 化療：一般用于中晚期患者的姑息性治療，而化療作為術(shù)后輔助治療的療效尚不清楚[13-14]。目前被認(rèn)為有效的化療藥物有:氮烯咪胺(Dacarbazine，DTIC)、替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)、紫杉醇、多柔比星、長(zhǎng)春新堿(Vincristine，VCR)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，IFO)、放線菌素D[15]等。外陰惡性黑色素瘤對(duì)藥物敏感性差，常聯(lián)合用藥。DTIC是目前化療的一線用藥，其單藥有效率只有20%[16]。目前常用的聯(lián)合化療方案有：DTIC+TMZ，或紫杉醇聯(lián)合卡鉑，并建議晚期患者治療4～6個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)估[17]。近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，化療與生物治療聯(lián)合治療也逐漸用于晚期惡性黑色素瘤的治療，如化療聯(lián)合干擾素、白細(xì)胞介素2[18]等。2007 年，Ives 等收集了18篇文章，比較了 2 621 位中晚期黑色素瘤患者單用化療、化療+干擾素、化療+干擾素+白細(xì)胞介素-2的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療總有效率均高于單獨(dú)化療，但患者的總體生存率并沒(méi)有提高[19]。但另有一項(xiàng)研究則表明DTIC結(jié)合干擾素與未治療的各階段腫瘤在低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群中的總體生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群中5年無(wú)復(fù)生發(fā)存率和7年總體生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。隨著各種新型藥物不斷加入治療隊(duì)伍，使聯(lián)合治療擁有更大的發(fā)展空間，但最佳的聯(lián)合方案仍需進(jìn)一步探索。

3. 放療：放療可作為術(shù)后輔助治療方式或晚期患者的姑息性治療手段。由于惡性黑色素瘤對(duì)輻射的敏感性較低，明確的放射治療很少是惡性黑色素瘤的首選[21]。針對(duì)惡性黑素瘤進(jìn)行的重粒子輻射治療，由于其具有比傳統(tǒng)放射治療更強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)，目前已在臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上開(kāi)展[22]。近來(lái)有研究報(bào)道了一例73歲外陰惡性黑色素瘤患者接受硼中子捕獲療法(Boron Neutron Capture Therapy，BNCT)案例[23]，腫瘤得到了完全的局部控制，患者于1.1年后死于轉(zhuǎn)移，但局部未見(jiàn)復(fù)發(fā)。原發(fā)腫瘤的局部BNCT治療聯(lián)合全身性的免疫治療可能是治療外陰惡性黑色素瘤的一個(gè)突破。

4. 免疫治療：主要用于晚期患者的姑息治療和術(shù)后輔助治療。因黑色素瘤有很強(qiáng)的免疫抗原性，使得免疫治療在其治療中占重要地位。除傳統(tǒng)的干擾素及白細(xì)胞介素-2等免疫治療藥物外，近年來(lái)，以PD-1/ PD-L1 單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤的免疫治療中取得了顯著成果[24-25]。Nivolumab是目前使用較多的抗 PD-1 單克隆抗體。與化療或Ipilimumab單藥治療相比，PD -1單抗單藥治療可提高生存率、總體應(yīng)答率和安全性[26-27]。 國(guó)外一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明在既往未治療且無(wú)法切除的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者中，采用單藥 Nivolumab 或 Nivolumab 聯(lián)合 Ipilimumab 的療效顯著優(yōu)于單藥 Ipilimumab[28]。 國(guó)內(nèi)由于價(jià)格高昂、副作用嚴(yán)重、無(wú)統(tǒng)一的用藥指南等原因的限制，免疫治療藥物均未得到廣泛應(yīng)用，其效果仍需大樣本試驗(yàn)證實(shí)。

5. 靶向治療：用于惡性黑色素瘤的術(shù)后輔助治療。常見(jiàn)的靶向治療藥物有Ipilimumab、威羅菲尼等。Ipilimumab單藥對(duì)比聯(lián)合化療治療的總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究表明Ipilimumab聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療可延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后，且患者發(fā)生副作用的概率也相對(duì)減少[29]。大量臨床研究表明，分子靶向藥物結(jié)合化療、免疫治療等有可能會(huì)取得更好的治療效果，為提高患者生存率展現(xiàn)良好的前景。但目前多數(shù)分子靶向藥物都還處于 I/II 期臨床試驗(yàn)階段，其長(zhǎng)期效果、藥物副作用等仍需臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證[18]。未來(lái)幾年靶向藥物的聯(lián)合治療及新的有效靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)成為黑色素瘤治療的突破點(diǎn)。

綜上所述，目前外陰惡性黑色素瘤的主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及分子靶向治療。外陰惡性黑色素瘤作為一種罕見(jiàn)病，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于早期外陰黑色素瘤推薦局部化的外科手術(shù)治療。中晚期外陰黑色素瘤因無(wú)統(tǒng)一的治療方案，需根據(jù)個(gè)體差異將手術(shù)治療、放化療、免疫治療、靶向治療等相結(jié)合綜合考慮，聯(lián)合治療，盡可能地提高生存率，改善預(yù)后。但因此病發(fā)病率低，病例數(shù)少，較難積累臨床經(jīng)驗(yàn)，仍需進(jìn)行多中心聯(lián)合研究以期進(jìn)一步完善其治療方案。