血小板減少對早產兒動脈導管未閉藥物療效及并發癥影響

孫玄 陳玲 周建華 高金枝 胡曉琳

動脈導管未閉(patent ductal arteriosus，PDA)是早產兒常見的潛在嚴重并發癥之一。盡管對早產兒PDA的研究已長達數十年，但最佳的臨床管理方案仍是學者們的爭論焦點。早產兒胎齡越小，PDA發生率越高。研究表明，胎齡大于30周的早產兒動脈導管未閉發生率約10%，而胎齡小于28周的早產兒PDA發生率則高達80%～90%[1-2]。早產兒一旦發生血流動力學紊亂的PDA(hemodynamic significant patent ductal arteriosus，hsPDA)可導致一系列并發癥，如呼吸衰竭或心力衰竭、顱內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)和支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等，甚至危及生命[3-4]。新生兒包括早產兒血小板減少的定義相對統一，即血小板計數<150×109/L，輕度減少為(100～149)×109/L，中度減少為(50～99)×109/L，重度減少為<50×109/L[5-6]。近年來研究發現血小板在動脈導管內的聚集黏附可能是早產兒動脈導管解剖性閉合的主要機理之一[7]。血小板減少可能導致早產兒PDA發生率增加[8]。然而目前很少有研究明確表明治療前血小板減少可影響布洛芬治療早產兒hsPDA的療效和相關并發癥的發生率。本研究旨在探討胎齡小于34周的hsPDA早產兒在布洛芬治療前發生血小板減少對藥物療效和后期并發癥的影響。

對象與方法

一、對象

回顧性選取2016年5月—2019年4月本院新生兒科收治的hsPDA早產兒為研究對象，并符合下列納入、排除標準。

1.納入標準：(1)胎齡<34周；生后24 h內入住新生兒科；(2)所有入選患兒均于生后第一周內完成超聲心動圖檢查，符合hsPDA診斷，且給予布洛芬口服治療(生后2周內)；(3)所有入選患兒均于布洛芬治療前3天內完善血常規檢查；(4)臨床資料完整。

2.排除標準：(1)存在以下布洛芬用藥禁忌征[9]：血小板計數<50×109/L、出血性疾病、少尿癥(每8 h尿量<8 mL/kg)、NEC、腸穿孔或血肌酐升高(>1.8 mg/dL)；(2)生后早期(1周內)發生敗血癥或死亡；(3)存在嚴重消化道或泌尿系畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常；(4)合并需維持動脈導管持續開放的嚴重先天性心臟病如肺動脈狹窄、完全性大動脈轉位等。

二、方法

1.hsPDA診斷標準[10]：首先符合如下超聲心動圖診斷標準(1)動脈導管直徑>1.5 mm；(2)左心房內徑/主動脈根部內徑>1.3；(3)存在左向右分流(或雙向雙期分流)。而且存在下述臨床表現之一，包括心臟雜音、水沖脈、心動過速、心前區搏動增強、脈壓差增大、呼吸情況惡化。

2.分組：根據治療前血小板計數(PLT)的情況將入選早產兒分為50～99×109/L(中度減少組)、100～150×109/L(輕度減少組)和≥150×109/L(正常組)三組。

3.治療：三組早產兒均于生后第一周內完成超聲心動圖檢查，結合臨床表現，診斷符合hsPDA的患兒均給予布洛芬口服(上海強生制藥有限公司，布洛芬混懸滴劑15 mL；0.6 g；首劑10 mg/kg，第二、三劑5 mg/kg，每日1次，共3日)一個療程，布洛芬治療時間均在生后2周內。治療前3天內均采血進行血小板計數分析。療程結束3天后復查超聲心動圖，評估PDA的關閉情況。

4.臨床資料收集：收集患兒一般資料包括胎齡、出生體重、分娩方式、性別、小于胎齡兒、窒息、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產前激素應用等和PDA相關并發癥如IVH、喂養不耐受、NEC及腎損傷等的發生情況。并發癥診斷標準參照《實用新生兒學》第5版診斷標準[11]。

5.統計學方法：采用SPSS 23.0統計軟件進行統計分析。計量資料進行正態性檢驗，不符從正態分布，采用中位數M(Q1，Q3)進行統計描述，三組組間比較采用多個獨立樣本非參數檢驗Kruskal-Wallis法。計數資料采用百分數(%)進行統計描述，三組組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況比較

本研究共納入早產兒203例，其中中度減少組、輕度減少組和正常組分別為14例、38例和151例。三組患兒胎齡、出生體重、分娩方式、性別、是否小于胎齡兒、窒息、胎膜早破、母親妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產前激素使用情況組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組早產兒一般資料比較[例(%)]Table 1 Comparison of general characteristics among the three groups [n (%)]

二、三組患兒動脈導管關閉率比較

口服布洛芬療程結束后，中度減少組、輕度減少組和正常組分別有5例、23例和103例患兒動脈導管關閉，關閉率分別為35.7%、60.5%和68.2%；三組組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩兩比較中度減少組PDA關閉率顯著低于正常組(P<0.05)，而輕度減少組和其他兩組間PDA關閉率無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 三組患兒PDA關閉情況[例(%)]Table 2 Comparison of PDA closure rate among the three groups [n(%)]

三、藥物治療后hsPDA相關并發癥的發生情況

口服布洛芬療程結束后，三組早產兒喂養不耐受、NEC、IVH及腎損傷并發癥發生率之間的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 藥物治療后hsPDA相關并發癥的發生率比較[例(%)]Table 3 Comparison of hsPDA-related complications among the three groups [n(%)]

討 論

與足月兒不同，早產兒動脈導管管壁薄且缺乏血管滋養管，其收縮不能引起管壁缺氧。而生后動脈導管管壁缺氧是其重塑和永久性解剖性關閉的關鍵。目前研究發現，血小板在動脈導管內的黏附聚集是早產兒PDA解剖性關閉的主要機理之一[7]。大量研究證實，生后血小板減少可影響早產兒PDA的發生率。Dani等[12]的研究納入163例胎齡小于30周早產兒，分為hsPDA組143例和自然閉合PDA組28例，研究結果顯示，出生時PLT<100×109/L是早產兒發生hsPDA的獨立危險因素(OR=4.50)，血小板減少增加了hsPDA的危險性。Alyamac等[13]的回顧性研究也指出血小板計數<150×109/L及血小板分布寬度>17%是hsPDA發生的危險因素。因此，早產兒血小板數量減少和黏附聚集功能不良均可影響PDA的發生情況[7]。

早產兒PDA常用的治療藥物包括布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚[14]，布洛芬和吲哚美辛均為非選擇性環氧化酶抑制劑，通過抑制前列腺素的合成促進動脈導管關閉，為治療PDA的臨床一線藥物[15]。不少研究表明布洛芬和吲哚美辛在治療早產兒PDA方面的有效性相似，但布洛芬不良反應更少[16-17]。本研究選用目前臨床上較為常用的布洛芬作為早產兒PDA的治療藥物，結果指出藥物治療前發生血小板減少可影響布洛芬治療成功率，尤其是中度減少組患兒PDA關閉率顯著低于正常組。一項回顧性研究納入119例hsPDA早產兒，分為吲哚美辛治療成功組83例和失敗組36例，研究結果顯示吲哚美辛治療前PLT計數水平是影響吲哚美辛治療成功率的獨立危險因素(OR=1.29)[18]。然而Dani等[12]和Alyamac等[13]的研究則認為PLT水平與布洛芬治療成功率無關。Murphy等[19]的多中心研究納入311例極低出生體重兒，均診斷PDA且予藥物治療，將入選患兒根據治療前PLT計數分為0～119×109/L，120～199×109/L，200～299×109/L，>300×109/L四組，研究結果顯示治療前PLT水平不影響極低出生體重兒PDA藥物治療成功率，PLT計數水平也不是接受藥物治療的PDA早產兒發生IVH和NEC等并發癥的危險因素。Murphy等的研究選擇極低出生體重兒，PDA關閉率波動于33%～45%之間；而本研究選擇胎齡小于34周的早產兒，胎齡和出生體重更大，且PDA關閉率更高，因此可能導致研究結果不一致。

此外，與Murphy等的研究結果類似，本研究三組早產兒喂養不耐受、NEC、IVH及腎損傷等并發癥發生率之間的差異無統計學意義。由于環氧化酶抑制劑可抑制血小板活性，延長出血時間，部分研究者認為血小板相對性減少可導致藥物治療PDA的相關并發癥發生率增加。Brunner等[20]的回顧性研究指出血小板減少可增加環氧化酶抑制劑存在時的出血風險，治療前血小板減少(50～99×109/L)與IVH的發生有關。而本研究三組患兒IVH發生率之間無統計學差異，可能與回顧性研究所致的局限性有關，以及相關并發癥的定義方面可能存在差異。本研究在IVH的統計分組方面進行調整，以區分輕度和中重度IVH之間的差異。此外，在大多數NICU病房，嚴重的血小板減少被認為是PDA藥物治療的禁忌癥，但各中心血小板數值規定不同[21]。本研究剔除治療前血小板計數<50×109/L的患兒，因此缺乏血小板重度減低的患兒納入研究，可能使結果出現一定偏倚。

本研究的局限在于中度血小板減少組患兒病例數偏少，且缺乏重度血小板減少患兒，可能使結果存在偏倚，未來需要進一步擴大樣本量。

綜上，本研究認為早產兒hsPDA治療前合并血小板減少癥降低了口服布洛芬的療效，但不影響hsPDA相關并發癥如喂養不耐受、NEC、IVH及腎損傷的發生率。提示臨床治療早產兒hsPDA前需密切監測患兒血小板的水平，以提高口服布洛芬的療效。