第33屆江蘇省化學競賽選拔賽有機試題解析

湯義涵，徐嘉偉，王佳鑫，王鈺如，薛冰，張致慧,*

1常州大學石油化工學院，江蘇 常州 213164

2南京師范大學教師教育學院，南京 210023

3江蘇省“大規模復雜系統數值模擬”重點實驗室，南京 210023

“揚子石化杯”第33屆中國化學奧林匹克競賽(江蘇賽區)夏令營暨選拔賽考試于2019年7月15日在南京師范大學圓滿落幕。本年度的有機化學試題背景新穎，緊跟前沿，深入淺出地考查了有機化學中的諸多要點。試題巧妙地銜接了高中階段學生對有機化學的粗淺認識，以及大學有機化學中基礎但具有本質意義的知識，故對學習和從事化學競賽教育的師生和本科有機化學教學工作者，都具有較高的教學意義和研究價值。

目前有關化學競賽中有機化學試題的研究主要限于全國性考試[1–4]，對各省選拔賽的關注和對試題內涵的挖掘較少，往往忽視了題目的閃光點。下面對本次考試中的三道有機化學試題作一些探討。

1 試題分析

1.1 第1題

1.1.1 試題

某些四氫異喹啉類化合物(THIQs)在抗癌、抗瘧、鎮痛、抗血栓等方面具有良好活性，其合成方法之一如圖1所示：(R1和R2均為烴基)

圖1 THIQs的合成路線

回答下列問題：

1) 寫出同時滿足下列條件的A的一種同分異構體的結構簡式：① 分子中有4種不同化學環境的氫；② 連在苯環碳上的氫原子只有1個；③ 分子內有氫鍵。

2) R1和 R2均為甲基，上述反應生成 THIQs過程中經過 2個中間產物 B (C11H17NO3)和 C(C11H15NO2)，寫出B和C的結構簡式。

3) 相同反應條件下，A與不同R1COR2反應，按產率從高到低列化合物(用字母標記) (圖2)進行排序。

圖2 化合物D、E和F的結構

4) 圖3所示反應得到稠雜環化合物G，寫出G的結構簡式。

圖3 稠雜環化合物G的合成路線

1.1.2 試題背景

本題涉及倫敦大學學院化學系的Zhao等[5]于2019年在The Journal of Organic Chemistry上報道的仿生磷酸鹽催化的四氫異喹啉(THIQs)合成反應，著重考查了羰基化合物的性質和芳香親電取代反應。

1.1.3 試題解析

第1小問，A的分子式為C8H11NO2，不飽和度為4。根據第②點要求，該同分異構體含有五取代苯環。再結合第①點和第③點要求，可畫出A的同分異構體，見圖4。

圖4 A的同分異構體的結構

第 2小問，考查 4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚(多巴胺)與丙酮反應生成THIQs的機理。一級胺可以和羰基化合物進行親核加成得到中間體B，隨后離去OH?得到亞胺正離子中間體C，反應機理見圖5。

圖5 生成亞胺正離子中間體C的機理

按照題意，C的分子式為C11H15NO2，即電中性的物質——亞胺。但是原題存在可商榷之處，因為亞胺的親電性并不足以發生親電取代反應，命題人可能認為在pH = 9的條件下不會生成這樣的正離子，但在原文獻中提到緩沖對幫助亞胺正離子的生成，故寫成亞胺正離子的形式更加貼切。也許有部分教師和選手存疑，在這樣的堿性條件下，書寫反應機理時是否應當把酚羥基改為酚氧負離子呢？化合物A (記為H2A)的pKa1= 10.52，pKa2= 11.98 (水溶液)[6]。利用分布系數可計算出在 pH = 9 時，δ(H2A) = 0.9706，δ(HA?) = 0.02931，δ(A2?) = 3 × 10?5，可見酚羥基幾乎都未電離。而且該反應是在甲醇中進行的，此時酚羥基電離程度更小，所以酚氧負離子含量更低，可忽略不計。

隨后是苯環上的親電取代反應，根據圖1中THIQs的結構，可知親電取代反應發生在苯環的5號位。由于帶電中間體C含有多個取代基，雖然可以從題意推出正確答案，但該反應的區域選擇性難以用取代基的定位效應解釋，這在教學過程中可能帶來一些困擾。筆者使用量子化學Gaussian 16軟件[7]，在基于密度的隱式溶劑模型(SMD)下，甲醇為隱式溶劑，以M06-2X/def2-TZVP級別對亞胺正離子中間體C進行結構優化。使用Multiwfn[8]軟件和VMD[9]軟件繪制其HOMO軌道和LUMO軌道圖像(等值面均為0.10)，見圖6。

圖6 亞胺正離子中間體C的HOMO軌道和LUMO軌道

根據HOMO軌道的圖像，3號碳原子的軌道系數為0，而5號碳原子的軌道系數不為0。所以該反應選擇性地發生在5號碳原子上。根據LUMO軌道的圖像，在亞胺正離子部位有明顯的π*軌道特征，且碳原子上的軌道系數更大一些，更容易受到苯環π電子的進攻。

該反應也是一個重要的人名反應——Pictet-Spengler四氫異喹啉合成法[10]，可以與 Bischler-Napieralski喹啉合成法[10]結合起來記憶。

第3小問，生成D、E和F所用的酮依次為丁酮、2-戊酮和丙酮。當酮羰基兩旁的基團體積較大時，親核加成反應產率較低[11]。丁酮、2-戊酮和丙酮三者的空間位阻由小到大依次為：丙酮、丁酮和2-戊酮，反應活性也一致，故產率由高到底為F、D和E。

第4小問，參照前面幾問的思路，首先想到的是氨基對羰基的親核加成。乙酰丙酸甲酯中有兩個羰基，酯羰基由于存在p–π共軛效應，活性不如酮羰基，所以氨基與酮羰基反應生成亞胺正離子，隨后進行分子內親電取代，得到中間體H (C14H19NO4)，見圖7。

圖7 中間體H的結構

G的分子式為C13H15NO3，相比中間體H少了CH4O，也就是脫去了一個甲醇。聯想到酯的胺解[11]可以脫除甲醇，最終得到產物G，經過驗證分子式符合題意，反應機理見圖8。

圖8 生成稠雜環化合物G的機理

不過，該反應也可能以另一種方式進行。首先進行酯的胺解，得到熱力學更穩定的酰胺。因為相比氨基和羰基的親核加成而言，酯的胺解這一過程可逆性更差一些。雖然酰胺氮原子的親核性較差，但是在較長反應時間下，可以與羰基親核加成，最終達到平衡。隨后進行芳環上的親電取代反應，得到化合物G，該反應的主要歷程見圖9。

圖9 生成稠雜環化合物G另一種機理的主要歷程

1.2 第2題

1.2.1 試題

化合物F在免疫治療心血管疾病方面有顯著功效。其合成路線如圖10所示：

圖10 化合物F的合成路線

回答下列問題：

1) 寫出B、C、D、E的結構簡式。

2) 給出A的系統命名。

3) 對F手性拆分得圖11所示立體異構體，給出手性碳1和2的構型。(以R或S表示)。

圖11 立體異構體的結構

1.2.2 試題背景

Lemurell等人于2019年在Journal of Medicinal Chemistry上報道了幾種5-脂氧合酶激活蛋白抑制劑的合成及其在治療冠狀動脈疾病的臨床表現[12]。本題第 1小問便是其中一種抑制劑的合成路線，第3小問是該抑制劑的手性拆分產物。

1.2.3 試題解析

第1小問，容易看出是堿性條件下進行的羥醛縮合反應，該反應是制備β-羥基羰基化合物的重要方法。根據后續加入的1,3-丁二烯進行Diels-Alder反應可知，此處應當脫水得到不飽和羰基化合物。不過根據Lemurell等人的實驗步驟，該反應是在130 °C下，用乙酸和甲磺酸進行催化，A與乙醛酸合成B，與題干所給出的條件不一致。筆者查閱資料發現，幾乎所有涉及乙醛酸的 Aldol反應都是在酸性條件下的[13–15]，因此本題將原來的酸性實驗條件改為堿性是值得商榷的?；瘜W競賽試題是高中生提前接觸科研、了解科研動態的一個重要途徑，因此試題的準確性和合理性至關重要。命題人不應當隨意修改實驗事實，相反，即使多給出一些實驗細節，例如反應溫度、時間、溶劑等條件也是可以的。這有助于學生對有機合成有直觀的認識，讓他們明白，有機實驗并不是像在高中課堂中見到的無機實驗那樣，將幾種物質簡單混合即可快速得到產物。

筆者還通過理論計算對比了該反應在酸性和堿性條件下進行的難易程度。在 SMD隱式乙酸溶劑模型下，以M06-2X/def2-TZVP級別對質子化的氧代乙酸進行結構優化；在SMD隱式水溶劑模型下，以同級別對氧代乙酸負離子進行結構優化。依據盧天等人提出的原子電荷計算方法對比[16]，選用自然布居分析[17](NPA)和原子偶極矩校正的Hirshfeld布居[18](ADCH)方法，使用Multiwfn軟件，對優化后的結構分別計算醛基碳原子的原子電荷，結果見表1。

表1的計算結果表明，氧代乙酸負離子中的醛基碳的原子電荷有較大降低，親電性也隨之降低，反應難以進行。

表1 醛基碳原子的原子電荷計算結果

酸性條件下的羥醛縮合反應分為兩步，首先是酸催化下由酮式轉變為烯醇式，然后烯醇對質子化的羰基進行親核加成，得到質子化的β羥基酮，再經質子轉移、消除水分子生成α,β-不飽和酮[11]。由于反式雙鍵更穩定，產物B中的雙鍵要畫成反式。生成B的機理見圖12。

圖12 生成化合物B的機理

第二步是Diels-Alder反應，該反應是親雙烯體B與供雙烯體1,3-丁二烯發生[π4s+π2s]環加成反應。具有高度立體專一性，得到一對外消旋體。從題干以及產物F來看并未對此做要求，但仍建議標注出立體化學。產物環己烯衍生物C的結構見圖13。第三步，首先考查酰氯的制備。從羧酸制備酰氯可以使用SOCl2、PCl3或PCl5[11]。隨后酰氯與一級胺發生羰基碳原子上的親核取代反應，得到酰胺D，結構見圖13。第四步，根據題意，可知在Pd(dtbpf)2Cl2(結構式見圖13)的催化下將芳基苯硼酸與芳基溴代烷進行偶聯，所以此處是D中溴所連碳原子與加入的1H-吡唑-3-硼酸進行偶聯，得到化合物E，結構見圖13。

圖13 化合物C、D、F和Pd(dtbpf)2Cl2的結構

Suzuki-Miyaura反應屬于過渡金屬催化的有機反應，本考試對該機理不作要求，可參考文獻[10]。

第2小問，根據系統命名法[11]，可知A的系統命名為2-溴-4-氟苯乙酮。第3小問，根據順序規則，可判斷出1號和2號手性碳原子的構型均為S構型。

1.3 第3題

1.3.1 試題

研究發現，化合物F對白色念珠菌具有較強的抑制作用。F可經圖14所示合成路線制備：

圖14 化合物F的合成路線

回答下列問題：

1) 寫出A、C、D、E的結構簡式。

2) 寫出A→B的反應類型。

1.3.2 試題解析

第1小問，對氟苯硫酚與順丁烯二酸酐在三乙胺的催化下進行硫雜Michael加成。該反應屬于1,4-共軛加成反應，常用三乙胺等堿催化。書寫反應機理時，應當注意親核試劑為對氟苯硫酚負離子，因為對氟苯硫酚的pKa= 6.2[19]，三乙胺的pKb= 3.25[11]，二者能夠發生酸堿反應，平衡常數為3.55 × 104，進行的比較完全。但部分作者在撰寫中國化學奧林匹克競賽(初賽)試題解析時并未注意到這一點[20]。生成A的機理見圖15。

圖15 生成化合物A的機理

B到C的轉化為酰氯的制備，酰氯很容易發生醇解反應，故C與甲醇發生醇解反應得到酯。D到E的轉化，根據D和E的化學式可知，肼取代了甲氧基。故此處為酯的肼解反應，得到酰肼E。化合物A、C、D和E的結構見圖16。

圖16 化合物A、C、D和E的結構

Bentiss等[21]提出了一鍋合成1,3,4-噁二唑的方法：將羧酸、N2H4、P2O5、POCl3與H3PO4共熱2小時，本題E到F的轉化便是基于此法。由于相關機理研究鮮見報導，筆者根據文獻[22]提出一種可能的歷程：酯首先發生肼解，羧酸與POCl3發生取代反應得到酰氯，這兩步較為簡單，具體步驟已略去。隨后是POCl3引發的關環反應，最后質子消除得到1,3,4-噁二唑，反應機理見圖17。

圖17 生成1,3,4-噁二唑衍生物G的機理

第2小問，從A和B的結構來看，苯環上的氫原子被親電試劑所取代，屬于親電取代反應。該反應稱為Friedel-Crafts酰基化反應，反應機理在相關書籍已給出[11]。

2 結語

本年度的江蘇省化學競賽選拔賽有機試題的難度與往年基本持平，但選題素材更緊密貼合近期科研成果，較好地激發了高中生學習有機化學的興趣。主要從羰基化合物的反應、羧酸及其衍生物的制備、Pictet-Spengler反應和 Diels-Alder反應等方面進行了考查，深入淺出，充分體現了化學競賽選拔人才和興趣培養二者并重的宗旨。同時，現代量子化學方法在化學競賽中也有一定應用，筆者通過這一手段，結合圖像進行教學輔助，以供相關師生進行參考。