系統性免疫炎癥指數與乳腺癌患者預后關系的研究進展

馮陽

摘要：乳腺癌是全球女性中常見的惡性腫瘤，同時，乳腺癌也是全球女性癌癥相關死亡的主要原因，全身炎癥反應與癌癥的形成和進展密切相關，全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數計算，反映了宿主炎癥和免疫狀態的平衡，目前，已有研究證實SII與多種惡性腫瘤的預后相關，本文系統綜述了SII與乳腺癌預后的關系，進一步探究SII對乳腺癌預后的預測價值，從而為乳腺癌的治療策略和預后判斷提供新的方法。

關鍵詞：系統免疫炎癥指數;乳腺癌;預后

乳腺癌是全球女性中常見的一種惡性腫瘤，據相關統計，目前，女性乳腺癌已超過肺癌，成為女性最常見的癌癥，2020年有230萬例新發乳腺癌病例（占所有新發癌癥病例的11.7%）[1]。同時，乳腺癌也是全球女性癌癥相關死亡的主要原因，據統計，2020年全球乳腺癌死亡人數占女性癌癥相關死亡人數的1/6[1]。目前，乳腺癌主要治療方法包括手術、放療、化療、內分泌治療和靶向治療，然而，由于缺乏有效的預后因素，乳腺癌患者的臨床結局仍然不令人滿意。因此，確定可靠的潛在生物標志物，以設計個性化的治療方案并提高乳腺癌患者的生存率至關重要。多項研究證實，全身炎癥反應可以在分子水平上影響癌癥的形成和進展[2]，炎性反應及其相關指標與腫瘤進展密切相關。全身免疫炎癥指數（SII）通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數計算，反映了宿主炎癥和免疫狀態的平衡，目前越來越多的研究表明SII是多種惡性腫瘤明確的預后因素。本文就SII在乳腺癌預后中的研究進展進行綜述，為開展相關臨床實踐提供參考。

1SII在乳腺癌預后中的作用機制

全身免疫炎癥指數（SII）是由血小板×中性粒細胞/淋巴細胞決定，SII在乳腺癌預后中的作用機制可以從血小板、中性粒細胞、淋巴細胞這三種細胞與乳腺癌的關系來闡述。

1.1 中性粒細胞與乳腺癌的關系

近年來，中性粒細胞因其新發現的促進腫瘤進展的作用而備受關注。有研究[3]證明，中性粒細胞與乳腺癌的轉移關系密切，富含脂質的中性粒細胞通過將其儲存的脂質轉移到播散性腫瘤細胞中，使其得以存活和增殖，從而導致腫瘤細胞的轉移性定植和生長。腫瘤相關性中性粒細胞（TANs）可能以不同的方式參與腫瘤的促進和發展，例如增加基因組不穩定性，誘導免疫抑制和增加血管生成，中性粒細胞相關的炎癥微環境有助于腫瘤細胞在肺部轉移性定植?？梢钥闯觯行粤＜毎粌H具有抗菌特性的已知作用，最近的研究也強調了其在乳腺癌進展中的作用。

1.2 血小板與乳腺癌的關系

腫瘤細胞與血小板的相互作用可提高其在血液中的存活率并促進腫瘤轉移[4]。有研究[5]表明，在轉移性乳腺癌患者中觀察到血小板的聚集增加，與健康對照組相比，轉移性癌癥患者表現出整體血小板高反應性。血小板聚集在乳腺癌患者的轉移中起重要作用，血小板聚集體有助于腫瘤細胞在微循環中的擴散，并有助于腫瘤細胞在轉移部位的外滲[18]。可以看出，較高的血小板水平與乳腺癌的進展有關。

1.3 淋巴細胞與乳腺癌的關系

淋巴細胞是一類具有免疫識別功能的細胞系，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）在改善所有乳腺癌亞型的臨床結局方面起著至關重要的作用。在乳腺癌中，腫瘤浸潤淋巴細胞的增加可以有效抑制腫瘤進展，對提高乳腺癌患者的臨床結局發揮重要作用[6]。宿主對惡性腫瘤的免疫反應是淋巴細胞依賴性的，淋巴細胞通過抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移在腫瘤防御中起著至關重要的作用。由此看來，較高的淋巴細胞水平可提示乳腺癌患者預后較好。

鑒于血小板、中性粒細胞和淋巴細胞在乳腺癌患者預后中的重要性，術前SII升高通常表明炎癥狀態升高和免疫反應減弱，從而導致腫瘤進一步進展。

2SII在三陰性乳腺癌預后預測中的作用

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種特定亞型，不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER-2），因其具有高侵襲性、高轉移性、易復發和預后差的臨床特征，所以三陰性乳腺癌一直是近年來的研究熱點[7]，因此預測三陰性乳腺癌的預后尤為重要。Liu等[8]的回顧性研究也表明，SII與乳腺癌患者無病生存期（DFS）和遠距離無轉移生存期（DMFS）之間存在顯著相關性（P<0.01），且SII是DFS的獨立預后因素。祝夢嬌等[9]通過回顧性研究表明SII可作為預測三陰性乳腺癌復發、轉移的預測指標。由于其特殊的分子表型，三陰性乳腺癌對內分泌治療和分子靶向治療不敏感，使得其成為臨床治療難點，所以，依據SII對三陰性乳腺癌患者的預后進行預測，來給予最佳治療護理方案，可進一步改善患者的臨床結局。

3SII對乳腺癌新輔助化療療效的預測作用

在乳腺癌的治療措施中，新輔助化療一直是非常重要的手段，也是近年來的研究熱點。新輔助化療以降期手術、降期保乳、降期保腋窩為主要治療目的，2022年專家共識[10]指出：對于有一定腫瘤負荷（T2期或N1期及以上）的三陰性或HER2陽性乳腺癌患者優先推薦行新輔助化療。新輔助化療在乳腺癌中的應用越來越受到關注，因此，尋找有效的乳腺癌相關指標，以預測新輔助化療療效就顯得尤為重要。Li等[11]回顧性分析了262例接受新輔助化療的晚期乳腺癌患者的臨床數據，該研究顯示低SII患者的生存期比高SII患者長，同時，結果還表明，低SII患者的3年、5年和10年DFS和OS時間更長。該研究證明SII是乳腺癌患者的重要預后因素，可以有效預測接受新輔助化療的乳腺癌患者的生存率。通過上述研究可以看出，SII可以有效地預測乳腺癌患者接受新輔助化療的療效，臨床醫生可以通過治療前患者SII水平來制訂個體化新輔助化療方案。

4 SII在HER-2陽性的乳腺癌預后預測中的作用

在乳腺癌患者中，大約有20%～30%的乳腺癌病人存在人類表皮生長因子受體-2（HER-2）基因的擴增和蛋白質過表達[12]。HER-2是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一，HER-2基因的過表達不僅與腫瘤的發生發展相關外，還是一個重要的臨床治療監測及預后指標，并且是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點。近年來，圍繞乳腺癌HER-2基因的研究一直是乳腺癌領域的熱點，HER-2陽性的乳腺癌患者的診治及預后也一直是臨床關注重點。Sun等對155名HER-2陽性乳腺癌患者的臨床數據進行了回顧性研究，結果顯示，術前SII增加與HER-2陽性乳腺癌患者DFS縮短獨立相關（P=0.045），而高SII獨立預測短OS（P=0.038），該研究表明，術前SII增加可獨立預測HER-2陽性乳腺癌患者的生存率低。75F94995-6749-439D-AA8D-1B194A60BA7F

5總結及展望

綜上所述，乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，全身炎癥反應可以在分子水平上影響乳腺癌的形成和進展，炎性反應及其相關指標與腫瘤進展密切相關。SII作為一種反映宿主炎癥和免疫狀態的平衡的綜合性炎癥指標，近年來越來越多研究表明，SII對乳腺癌患者的預后有著重要的預測價值，而且可以有效地預測乳腺癌患者新輔助化療的療效。但目前關于SII的研究仍不全面，各種研究關于SII的臨界值仍不盡相同，沒有標準的臨界點，需要更多的臨床大樣本和基礎研究為此提供參考依據，以更好地指導臨床工作，因此這方面仍是以后的研究熱點。

參考文獻

[1]Sung H，Ferlay J，Siegel RL.Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin.2021 May;71（3）：209-249.

[2]Beyer K，Baukloh AK，Stoyanova A.Interactions of Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand（TRAIL）With the Immune System：Implications for Inflammation and Cancer[J].Cancers（2019）11：1161.

[3]Li P，Lu M，Shi J.Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis[J].Nat Immunol.2020 Nov;21（11）：1444-1455.

[4]LJ Gay，B Felding-Habermann Contribution of platelets to tumour metastasis Nat Rev Cancer，11（2）（2011），pp.123-134

[5]Singla T，Singla G，Ranga S.Role of platelet aggregation in metastatic breast cancer patients[J].Indian J Pathol Microbiol.2020 Oct-Dec;63（4）：564-569.

[6]Pruneri G，Vingiani A，Denkert C.Tumor infiltrating lymphocytes in early breast cancer[J].Breast.2018 Feb;37：207-214.

[7]Yin L，Duan JJ，Bian XW，Yu SC.Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress[J].Breast Cancer Res.2020 Jun 9;22（1）：61.

[8]Liu J，Shi Z，Bai Y，Liu L.Prognostic significance of systemic immune-inflammation index in triple-negative breast cancer[J].Cancer Manag Res.2019 May 14;11：4471-4480.

[9]祝夢嬌，羅昆侖，芮小平等.系統免疫炎癥指數在三陰性乳腺癌復發轉移中的預測價值[J].中國臨床新醫學，2021，14（03）：302-307.

[10]邵志敏，吳炅，江澤飛等.中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2022年版）[J].中國癌癥雜志，2022，v.32;No.267（01）：80-89.

[11]Chen L，Kong X，Wang Z.Pre-treatment systemic immune-inflammation index is a useful prognostic indicator in patients with breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy[J].J Cell Mol Med.2020 Mar;24（5）：2993-3021.

[12]Waks AG，Winer EP.Breast cancer treatment：A Review[J].JAMA，2019，321（3）：288-30075F94995-6749-439D-AA8D-1B194A60BA7F