頭孢他啶不同給藥頻次對于復雜尿路感染的療效比較及成本效果分析

白 晶，張培芳，鄭慧霄，趙曉飛

(1.河北省石家莊市第二醫院藥劑科，河北 石家莊050004；2.邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院護理部，河北 邢臺054000；3.邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院腎內科，河北 邢臺054000；4.邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院臨床藥學科，河北 邢臺 054000)

復雜性尿路感染是泌尿系統在功能上如梗阻、結石等或解剖上或在腎外合并疾病如免疫力低下、糖尿病等，存在持續發作或反復發作的尿路感染[1]。復雜性尿路感染易復發，臨床治愈率低，且容易反復發作，臨床主要表現為尿急、尿頻、尿痛等，若不及時治療，可導致尿膿毒血癥、全身炎癥反應，嚴重時可引發感染性休克以及多器官功能衰竭，或出現腎萎縮，引發慢性腎功能衰竭[2]。因此，在治療復雜性尿路感染時選擇抗感染療效好、安全性高的抗菌藥物尤為重要。頭孢他啶為第三代半合成頭孢菌素，抗菌譜較廣，對多數革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有效，其對革蘭陰性菌的作用較第一、二代頭孢菌素強，且對大多數β-內酰胺酶耐受，在臨床上常用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、耳鼻喉、胃腸等部位感染[3]。目前關于頭孢他啶聯合左氧氟沙星治療尿路感染的研究較多，但關于頭孢他啶不同給藥頻次對于治療尿路感染的研究文獻罕見報道。因此，本研究旨在觀察頭孢他啶不同給藥頻次對于復雜尿路感染的療效比較，并采用藥物經濟學方法對成本-效果進行分析，以期為臨床提供更加合理、有效、安全、經濟用藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1—12月于我院腎內科住院的復雜尿路感染患者153例，將所有患者隨機分為A、B、C組，每組51例。A組男性25例，女性26例，年齡19～65歲，平均(42.11±6.13)歲；B組男性26例，女性25例，年齡18～63歲，平均(40.21±7.25)歲；C組男性24例，女性27例，年齡18～66歲，平均(43.51±7.01)歲。3組患者臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均同意并簽署知情同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①年齡大于18周歲者；②實驗室檢查和影像學檢查符合復雜性尿路感染診斷標準者[4]；③治療前48 h內未接受抗生素治療者；④頭孢他啶皮試陰性者；排除標準：①對頭孢他啶過敏者；②合并心臟、肝臟、腎臟功能嚴重損害者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并全身嚴重感染者；⑤合并惡性腫瘤、自身免疫系統疾病者；⑥合并精神障礙等其他狀態者。

1.3治療方法 所有患者均給予飲食和健康指導等常規治療以及對癥治療。A組給予注射用頭孢他啶1 g(韓美藥品株式會社，1.0 g/支)靜脈滴注，12 h/次；B組給予注射用頭孢他啶1 g靜脈滴注，8 h/次；C組給予注射用頭孢他啶2 g靜脈滴注，12 h/次。3組均以1周為1個治療周期。

1.4頭孢他啶藥代動力學/藥效學(pharmaco kinetics/pharmaco dynamics,PK/PD)參數

1.4.1HPLC法測定頭孢他啶血漿藥物濃度 樣品處理：血漿樣品200 μL，加入600 μL甲醇后采用渦旋振蕩1 min，離心(14 500 r/min，10 min)，取600 μL上清液并加入600 μL純化水，渦旋振蕩1 min，待進樣。色譜條件：色譜柱為Spursil ODS C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為0.01 mol/L磷酸二氫鈉水溶液(pH 6.5)-乙腈(91∶9,v/v)，檢測波長為254 nm，流速為1.0 mL/min，進樣量為30 μL，柱溫為30 ℃。頭孢他啶注射劑至少應用3個劑量后，所有患者于下次給藥前5 min靜脈采血2～3 mL，進行血樣預處理以及HPLC測定頭孢他啶濃度。

1.4.2PK/PD參數計算 頭孢他啶為時間依賴型抗菌藥物，常以給藥間隔內游離血藥濃度超過致病菌最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的時間(T>MIC)作為PK/PD參數，本研究以100%T>MIC為PK/PD靶值，作為評價標準計算最終達標率。

1.5觀察指標

1.5.1療效判斷 根據《抗菌藥物臨床研究指導原則》[5]對療效進行判定,將療效分為4級，包括痊愈、顯效、進步、無效。痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學檢查均恢復至正常；顯效：治療后病情好轉，癥狀、體征、實驗室及病原學檢查中3項恢復至正常；進步：癥狀、體征好轉，實驗室及病原學檢查未恢復至正常；無效：癥狀、體征、實驗室及病原學檢查均無好轉或進一步加重。總有效率=痊愈+顯效。

1.5.2臨床癥狀 觀察3組患者治療前后的臨床癥狀如尿急、尿頻、尿痛等消退時間、尿檢白細胞轉陰時間以及退熱時間。

1.5.3實驗室指標 分別在治療前、治療后對3組患者的降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血清超敏C反應蛋白(serum hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8和病原學進行檢查。病原學檢查對治療前后的患者的中段尿進行細菌培養，觀察尿培養的轉陰率。藥品不良反應根據世界衛生組織不良反應分類原則對不良反應進行評價。

1.6藥物經濟學評價[6]

1.6.1治療成本是指疾病治療過程中消耗的資源，包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本=治療成本(包括檢查費、住院費和藥品費)。患者及家屬產生的交通費、住宿費、醫療誤工等間接成本和隱形成本個體之間差異較大，故本研究忽略不計。為便于成本-效果分析，本文的成本是指直接成本。

1.6.2成本-效果分析 成本-效果比(cost/effectiveness，C/E)[7]表示不同治療方案每達到一個單位效果所需花費的成本，比值越低，方案的治療效果、經濟型越好。增量成本-效果比(ΔC/ΔE)[8]是指增量成本與增量效果的比值，一般以成本最低的治療方案為標準，其他方案的成本效果與之相比較，ΔC/ΔE的值越小，則說明每增加一個單位的額外效果，所需成本更少，說明治療方案的實際意義更大，能夠更加客觀準確的判斷方案的優勢性。

1.6.3敏感度分析 敏感度分析用于檢測成本-效果分析的可靠性[9]，是指對研究中某些變量的數值進行調整后，確定最終結果的變化范圍，進而判斷研究結果是否穩定。

1.7統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用單因素方差分析、SNK-q檢驗和配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床療效比較 對3組臨床療效總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；秩和檢驗結果顯示，3組臨床療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of three groups (n=51,例數)

2.2臨床癥狀比較 治療后，B組的臨床癥狀消退時間、尿檢白細胞轉陰時間和退熱時間顯著低于A組和C組，且C組低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組相關癥狀轉陰時間比較Table 2 Comparison of negative conversion time of related symptoms in three groups

2.3實驗室檢查指標比較 治療前，3組PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，其中B組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平最低，C組次之，A組最高，見表3。

表3 3組臨床指標比較Table 3 Comparison of clinical indicators in three groups

2.4病原學檢查結果 治療后經病原學檢查，A組的尿培養陽性6例，陰性45例，尿培養轉陰率為88.24%；B組的尿培養陽性3例，陰性48例，尿培養轉陰率為94.12%；C組的尿培養陽性5例，陰性46例，尿培養轉陰率為90.20%，比較3組尿培養轉陰率，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組病原學檢查結果Table 4 Results of pathogenic examinations in three groups (n=51)

2.5頭孢他啶PK/PD達標率 治療后，經HPLC測定頭孢他啶血藥濃度計算得100%T>MIC達標率，A組為35例，B組為43例，C組為37例，達標率分別為72.55%、84.31%、76.47%，比較3組頭孢他啶PK/PD達標率，差異有統計學意義(χ2=6.100，P=0.047)。

2.6藥品不良反應評價 在治療期間，A組患者存在2例胃腸道反應，皮疹1例，不良反應發生率為5.88%；B組患者存在胃腸道反應1例，不良反應發生率為1.96%；C組患者存在胃腸道反應1例，皮疹1例，不良反應發生率為3.92%，3組比較差異無統計學意義(χ2=0.718，P=0.366)。3組患者停藥后不良反應消失，發生皮疹的患者給予對癥處理后緩解。

2.7成本確定 藥品費用：A組為(9.8×2×7=137.2元)；B組為(9.8×3×7=205.8元)；C組為(9.8×2×2×7=274.4元)。患者均住3人間，床位費每天30元，護理費和診查費為每人每天20元，住院費為(30+20+20)×7=490元。檢查項目為尿常規、血常規、血生化及尿細菌培養，總額為每人305元。因此A組的總成本(C)=137.2+490+305=932.2元；B組總成本(C)=205.8+490+305=1 000.8元；C組總成本(C)=274.4++490+305=1 069.4元。

2.8成本-效果分析 3組的(C/E)分別為A組10.33；B組10.21；C組11.60，B組最低。以最低成本方案為參考進行增量成本-效果分析，結果顯示，A組和C組方案的ΔC/ΔE分別為9.77和-11.70。見表5。

表5 3組成本-效果分析Table 5 Cost-effectiveness analysis in three groups

2.9敏感度分析 隨著醫改和“4+7”國家集中采購政策的實施[11]，藥品降價已成必然趨勢，故假設其他費用不變，藥品價格下降15%進行敏感度分析。結果無變化，B組仍優于A組和C組，見表6。

表6 3組方案敏感度分析Table 6 Sensitivity analysis of three schemes

3 討 論

復雜性尿路感染為臨床上常見的一種泌尿系統疾病，一般指發生尿路感染的同時發生獲得性感染，或者在尿路感染治療失敗后引發輸尿管、膀胱等結構和功能異常，由于其反復易發等特點，極易導致腎功能減退，因此需及時進行治療[10-11]。頭孢他啶為廣譜的時間依賴性的抗菌藥物，可通過結合細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白，酰化轉肽酶，使細菌細胞壁上的黏肽成分發生交叉連結受到影響，細菌細胞壁的合成被抑制，進而抑制細胞的生長和分裂，最終引起細菌的溶解和死亡[12-13]。頭孢他啶在給藥后可迅速分布于體內組織，血藥濃度高，見效快，且不會在機體內代謝轉化，作用后很快即可隨尿液排出體內，安全性高[14]。時間依賴性抗菌藥物的藥動學/藥效學參數為其MIC小于體內濃度的時間[15]。當機體的藥物濃度大于MIC的時間為40%～50%時，其細菌清除率高達85%。因此，本研究采取不同劑量、不同給藥頻率的治療方案，來觀察其治療效果。結果顯示，頭孢他啶1 g，12 h/次、1 g ，8 h/次和2 g，12 h/次3種方案均可有效治療復雜性尿路感染，其總有效率來講B組的臨床療效最佳。對臨床癥狀消退時間、尿檢白細胞轉陰時間和退熱時間進行比較，B組時間最短。進一步觀察炎性因子指標，3組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平明顯降低，其中B組的PCT、IL-6、hs-CRP和IL-8水平最低，表明頭孢他啶可明顯降低機體的炎癥反應，其中頭孢他啶給藥劑量為1 g、8 h/次給藥頻率的臨床療效最好，機體炎癥反應顯著減輕。

近年來，隨著大量抗菌藥物的使用以及濫用，引發多數致病菌出現耐藥現象，增加了復雜性感染的治療難度。因此，在治療過程中，篩選合適的抗菌藥物以及合理的給藥方案具有重要意義[16]。在本研究中，中段尿細菌培養轉陰率結果表明表明A、B、C 3種治療方案均能有效殺滅病原菌，其中B組的給藥方案尿培養轉陰率最高，這可能與頭孢他啶為時間依賴性藥物有關，3組頭孢他啶PK/PD達標率結果顯示，B組治療方案達標率最高，因此小劑量增加給藥次數可增加臨床療效、增強抗菌作用。

隨著泌尿生殖系統疾病患者的增多，其醫療費用也隨之增長，對醫療需求的迅猛增長與有限醫療資源的平衡，已成為醫療相關部門的關注焦點。對臨床治療方案采用藥物經濟學分析，可有效地幫助醫藥經費的合理分配，有助于臨床醫生、藥師在臨床決策時選擇最佳的治療方案，以最小成本獲取最大效益，下降醫療成本，減輕患者與社會的經濟負擔[17]。本研究對比三組的成本-效果分析，結果顯示，B組的C/E最低，表明B組為最佳治療方案。若藥品價格下降15%后分析成本-效果，結果無變化，B組仍優于A組和C組。

綜上所述，采用頭孢他啶1 g、8 h/次給藥頻率的臨床療效最好，癥狀改善明顯，機體炎癥反應顯著減輕，尿培養轉陰率最高，更具成本-效果優勢，為安全、有效、經濟的治療方案，可供臨床參考。