膝關節腔注射糖皮質激素對血糖、血脂及HPA軸的影響

劉俊鵬，韓文彪，劉小會，劉廣召，任玉娥

(河北醫科大學第二醫院疼痛科，河北 石家莊050000)

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種常見的骨關節慢性退行性疾病。膝關節腔注射糖皮質激素(glucocorticoids，GCs) 是治療KOA的常用方法，可以消除滑膜炎癥反應，減輕疼痛癥狀[1-2]。GCs局部使用后會發生全身作用[3]。國內外以往的研究較多針對膝關節腔注射GCs的效果，注射后造成的全身影響尚未見報道。復方倍他米松和地塞米松棕櫚酸酯是關節腔內常用的糖皮質激素。本研究擬觀察膝關節腔注射不同劑量的復方倍他米松或地塞米松棕櫚酸酯對糖代謝、脂代謝及下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(hypothalamus pituitary adrenal axis，HPA軸)的影響，為臨床工作提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1—6月期間在我院疼痛科門診就診的KOA患者60例，參照中華醫學會風濕病學會2010年骨關節炎診斷及分類標準[4]。年齡45～70歲，性別不限，體重指數(body mass index,BMI) 18.5～32.0，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)≥7分。采用隨機數字法分為4組(n=15)：BL組(復方倍他米松3.5 mg)、BH組(復方倍他米松7 mg)、DL組(地塞米松棕櫚酸酯 4 mg)和DH組(地塞米松棕櫚酸酯8 mg)。排除標準：①糖尿病患者；②脂代謝異常者；③存在HPA軸相關疾病患者；④各種繼發性關節炎；⑤治療前2個月內曾接受GCs治療者；⑥凝血功能異常者。四組患者性別、年齡、BMI、治療前VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 4組患者一般情況比較Table 1 Comparison of demographic and clinical characteristics at the baseline between four groups

本研究已獲醫院倫理委員會批準，并與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者行膝關節腔注射治療，患者坐位，膝關節屈曲90 °，選取髕骨外下為進針點，常規消毒后進針至關節腔，若關節積液，則先抽吸關節液，之后注入藥物。BL組注射復方倍他米松3.5 mg、利多卡因40 mg和0.9%氯化鈉注射液共5 mL藥液；BH組注射復方倍他米松7 mg、利多卡因40 mg和0.9%氯化鈉注射液共5 mL藥液；DL組注射地塞米松棕櫚酸酯4 mg、利多卡因40 mg和0.9%氯化鈉混合液共5 mL藥液；DH組注射含有地塞米松棕櫚酸酯8 mg、利多卡因40 mg和0.9%氯化鈉注射液共5 mL藥液。采用VAS評分評估患者疼痛程度，0表示無痛，10表示劇痛。記錄4組患者注射前(T0)與注射后第2天(T1)、第4天(T2)、第6天(T3)、第14天(T4)及第21天(T5)的VAS評分。

抽取T0、T1、T2、T3、T4及T5晨空腹肘靜脈血，測定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、皮質醇和促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，晨餐后2 h抽取肘靜脈血測定餐后血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 hPG)。

1.3統計學方法 應用SPSS 21.0統計分析軟件，正態分布的計量資料比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1四組患者各時點VAS比較 與T0比較，4組患者T1、T2、T3、T4及T5時點的VAS評分降低，4組患者在時點間差異有統計學意義(P<0.05)。4組患者組間以及組間·時間點交互作用差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組患者治療前后VAS評分比較Table 2 Comparison of VAS scores before and after treatment in four groups 分)

2.24組患者FBG比較 與T0比較，4組患者FBG組間、時點間、以及組間·時點間交互作用差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 4組患者治療前后FBG的比較Table 3 Comparison of fasting blood glucose before and after treatment in four groups

2.34組患者2 hPG比較 與T0比較，4組患者T1、T2、T3及T4時點的2 hPG升高，時間點差異有統計學意義(P<0.05)；T3時點，BL組2 hPG高于BH組，DL組高于DH組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，T4時點，BH組2 hPG高于BL組，DH組高于DL組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；四組患者組間·時點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 四組患者治療前后2 hPG比較Table 4 Comparison of 2 h-postprandial serum glucose before and after treatment in four groups

2.4四組患者TC及TG的比較 4組患者TC及TG，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表5～6。

表5 四組患者治療前后血漿TC的比較Table 5 Comparison of the levels of plasma cholesterol before and after treatment in four groups

表6 四組患者治療前后血漿TG比較Table 6 Comparison of the levels of plasma triglyceride before and after treatment in four groups

2.5四組患者皮質醇及ACTH比較 與T0比較，4組患者T1時點的皮質醇及ACTH降低，T2、T3、T4和T5時間恢復，時點間差異有統計學意義(P<0.05)；4組患者組間以及組間·時間點交互作用差異均無統計學意義(P>0.05)。見表7～8。

表7 四組患者治療前后皮質醇比較Table 7 Comparison of the levels of cortisol before and after treatment in four groups

表8 四組患者治療前后血漿ACTH比較Table 8 Comparison of the levels of plasma ACTH before and after treatment in four groups

3 討 論

KOA是中老年人最常見的一種關節疾病，疼痛癥狀嚴重影響患者的生活質量。關節腔注射GCs可以減輕炎癥反應，改善膝關節疼痛[5]。研究發現，GCs可以通過基因調控減輕應激反應，抑制促炎因子激活蛋白1(activator protein-1 AP-1)和核因子κB(nuclear factor,NF-κB)的轉錄[6]，但對于局部注射帶來的全身影響研究較少。地塞米松棕櫚酸酯和復方倍他米松是關節腔注射最常用的GCs。地塞米松棕櫚酸酯是溶入于脂肪乳糜微粒中的合成GCs，在臨床中廣泛反應于自身免疫系統疾病。地塞米松棕櫚酸酯被巨噬細胞吞噬后，在體內經酯酶水解成具有活性的地塞米松而發揮作用，膝關節腔注射后作用時間可持續2～4周。復方倍他米松是一種微晶體混懸液，由二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉組成；前者在組織中吸收緩慢，作用時間長，在注射4周后通過同位素標記等方法仍可被檢測到；后者吸收迅速起效快，可迅速達到最大血藥濃度[7]。

本研究結果顯示，四組患者膝關節腔注射不同劑量的復方倍他米松和地塞米松棕櫚酸酯后VAS評分均明顯降低，表明復方倍他米松兩種劑量和地塞米松棕櫚酸酯兩種劑量均能夠有效治療KOA的疼痛癥狀。復方倍他米松兩種劑量和地塞米松棕櫚酸酯兩種劑量各時點VAS評分存在差異，說明高劑量組效果優于低劑量組。

GCs可以抑制胰島素的降糖作用，干擾正常的血糖調節，主要與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)密切相關。由外源性GCs導致的血糖調節異常，與使用時間及劑量密切相關。研究表明，膝關節腔注射GCs 7 d后，胰島素處理葡萄糖的能力降低25%[8]。HPA軸在生理狀態下受較高水平的血糖調節，HPA軸功能亢進同樣可以造成IR。GCs會造成FBG升高，并且升高的程度與應激強度具有明顯相關性[9-10]。本研究中，與治療前相比，四組患者治療后FBG未見升高。本研究中4組患者晨FBG差異無統計學意義，提示膝關節注射復方倍他米松3.5 mg或7 mg和地塞米松棕櫚酸酯4 mg或8 mg對患者的FBG影響較小。這與Poddubnyy等[11]和Wang等[12]的研究結果相同，他們認為GCs通過誘導糖耐量異常，干擾血糖調節，以升高2 hPG為主。本研究中，治療后2周之內2 hPG明顯增高，證實復方倍他米松3.5 mg或7 mg和地塞米松棕櫚酸酯4 mg或8 mg在2周之內會升高2 hPG，提示糖尿病患者在接受膝關節腔注射GCs后2周內，應當監測血糖，合理調整口服藥物或者胰島素劑量，避免血糖波動。

GCs可導致脂肪重新分布和庫欣綜合征。GCs促進脂肪動員，減少脂肪生成，同時GCs可以升高血糖，促進胰島素分泌，胰島素具有強大的促進脂肪合成的能力，可促使TG增高；小劑量GCs可以導致TG含量升高，增加心血管疾病的危險度，也可以通過免疫抑制作用引起患者脂代謝紊亂[13]。大劑量GCs增加血清中TC含量，增加IR并造成高密度脂蛋白降低，低密度脂蛋白升高。研究表明，GCs可以直接抑制胰島素的分泌引起IR，也可以間接使游離脂肪酸增高引起IR[13]，從而干擾血脂代謝。一篇關于類風濕性關節炎長期使用激素的研究表明，使用10 mg/d潑尼松治療超過2年的患者，平均體重增加了2.9 kg[14]。本研究中，4組患者在接受膝關節腔注射后TC與TG含量差異無統計學意義，證實短期使用復方倍他米松3.5 mg或7 mg和地塞米松棕櫚酸酯4 mg或8 mg對患者的脂代謝無明顯影響。

HPA軸是體內神經內分泌系統的重要組成部分，傳入信息刺激下丘腦室旁核，使其合成并分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，通過體液循環作用于腺垂體細胞，促使ACTH的分泌，最終使GCs分泌增加[15]。研究發現，海馬中存在大量鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)和糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)[16]。GCs與MR的結合力較強，并且二者存在競爭性抑制，GCs與MR結合后可以維持正常的生理活動及新陳代謝，而GCs與GR結合后，主要通過負反饋調節作用，維持HPA軸的穩定。故GCs通過調節與MR和GR的結合能力來維持HPA軸的穩定作用。CRH是HPA軸的 “中樞啟動子”，在生理狀態下，外界刺激會促進CRH的分泌與釋放，促使ACTH的分泌增加，最終導致腎上腺大量分泌GCs，產生生理效應。在該過程中，GR卻受到抑制，表現為活性降低，表達能力下降。人體在受到外界刺激時，由CRH分泌增加所介導的應激反應，會促使GR下調[17]。GCs可以增加細胞核對GR的通透性，使GR更易進入細胞核，減少在包漿中與GCs結合的機會，同時，GCs還可以干擾GR基因的轉錄，使GR含量降低。CRH同樣也具有類似GCs的作用，對GR的活性同樣具有抑制作用。CRH通過抑制腺苷酸環化酶信號系統，減弱GR基因的表達，使相關蛋白合成減少。研究表明，GR對HPA軸同樣具有反饋調節作用[18]。當體內GR數量減少或功能失調時，可促進ACTH的分泌，而血漿中CRH的含量并沒有明顯變化。而GR可以降低腎上腺皮質的敏感性，使GCs的分泌量減少，減弱對下丘腦的抑制作用，間接引起CRH的釋放。在病理狀態下，尤其是長期接受GCs治療的患者，腎上腺皮質萎縮，HPA軸功能失調，皮質醇的分泌失去晝夜節律性，對人體造成不可逆的損害[19]。本研究中患者接受復方倍他米松3.5 mg、7 mg或地塞米松棕櫚酸酯4 mg、8 mg注射后1周內皮質醇及ACTH顯著降低，第3周恢復至注射前水平，表明即使關節腔單次注射復方倍他米松3.5 mg、7 mg或地塞米松棕櫚酸酯4 mg、8 mg在2周內能夠抑制機體皮質醇及ACTH水平。

膝關節腔注射復方倍他米松(3.5 mg或7 mg)和地塞米松棕櫚酸酯(4 mg或8 mg)均可有效緩解膝關節骨性關節炎造成的疼痛，在2周內能夠增高2 hPG，降低皮質醇和ACTH。對FBG與脂代謝無明顯影響。