治療前系統免疫-炎癥指數、纖維蛋白原對非小細胞肺癌預后的評估價值

李 影，劉苗苗，何嚴璐琦，張洪珍*

(1.河北北方學院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫院腫瘤五科，河北 石家莊 050051)

目前肺癌仍是世界上與癌癥相關的主要死因，嚴重影響人類健康。原發性肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占85%左右，備受世界關注，NSCLC中最主要的病理類型是腺癌和鱗癌。據統計，我國每年肺癌新發病約78.7萬例，死于肺癌患者約63.1萬例[1]。目前，肺癌治療的決策以及預后預測一般基于腫瘤分期，盡管放化療、靶向治療和免疫治療在臨床上的應用在一定程度上提高了NSCLC的效果，但其預后仍不樂觀。因此，應該在臨床應用中加入更多有潛力和可推廣的生物標志物，以提高NSCLC的預后預測。最近一些炎癥相關參考指標大量涌現。如中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)與各種實體瘤(如肺癌[2]食管癌[3]肝癌[4]結直腸癌等[5])的生存有關。系統免疫-炎癥指數(system immune-inflammation index，SII)更是整合了中性粒細胞、淋巴細胞和血小板的參數。據報道，SII與肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤預后均有關[6-8]。此外，在惡性腫瘤患者中，通常存在凝血系統和纖溶系統的改變，許多研究表明，最常見的凝血指標如纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚體與各種腫瘤(肺癌、膀胱癌、胃癌等)的發生發展甚至預后有關[9-11]。但是，有關SII與FIB對NSCLC預后價值的報道較少。本研究通過回顧性分析NSCLC患者的臨床資料，旨在評估患者治療前SII、FIB對NSCLC患者的臨床意義及預后價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月—2018年8月在河北省人民醫院就診的并通過病理確診的首發NSCLC患者84例的完整病例資料。納入標準：①細胞學或病理學確診為肺腺癌、鱗癌；②未出現感染征象或者有感染性疾病；③有完整的病歷和隨訪資料。排除標準：①確診后未接受過系統性全身抗癌治療；②急性炎性反應或感染性疾病及相關并發癥；③其他惡性腫瘤、血液系統及自身免疫疾病史；④近半個月內使用過激素治療。

本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2方法 主要化療方案為以鉑類為基礎的聯合化療，化療周期為4～6個周期。放療總劑量為50～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。治療前3～7 d采集所有患者清晨空腹靜脈血檢測臨床指標。應用全自動血細胞分析儀檢測血常規、生化及凝血功能。計算SII=外周血血小板計數(×109g/L)×外周血中性粒細胞計數(×109g/L)/外周血淋巴細胞計數(×109g/L)。KPS評分是Karnofsky(卡氏，KPS，百分法)功能狀態評分標準，總分為100分，評分越高，身體狀況越好。體重減輕狀況是初診時臨床醫師通過詢問患者及家屬近半年來的體重情況。

1.3隨訪 評估的主要研究終點為總生存期(overall survival，OS)，即從確診至死亡或末次隨訪時間。采用電話與門診相結合的方式進行隨訪，確診2年內對患者每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次。截止隨訪時間為2018年8月。

1.4統計學方法 應用SPSS 24.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗。以患者死亡為終點，利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定SII和FIB分組的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier 法計算累積生存率，預后危險因素分析采用Cox多因素回歸分析。采用Spearman相關分析SII與FIB的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1截斷值的選取 通過受試者工作曲線計算約登指數，找出最大值為截斷值(圖1)，治療前SII的AUC為0.748，最佳截斷值為743.384，敏感度為57.1%，特異度為90.5%；治療前FIB的AUC為0.812，最佳截斷值為3.070 g/L，敏感度為85.7%，特異度為64.3%。

圖1 以疾病死亡為終點，FIB、SII評估患者生存的ROC曲線

2.2治療前不同SII、FIB水平NSCLC患者臨床特征比較 SII>743.384組和SII≤743.384組NSCLC患者腫瘤分化程度較低、TNM分期晚、KPS評分低、體重減輕率差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。FIB>3.070 g/L組和FIB≤3.070 g/L組NSCLC患者年齡、KPS評分、體重減輕差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 不同SII水平NSCLC患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of NSCLC patients with different SII levels (例數,%)

表2 不同FIB水平NSCLC患者臨床特征比較 Table 2 Comparison of clinical characteristics of NSCLC patients with different FIB levels (例數,%)

2.3治療前不同SII、FIB水平NSCLC患者生存曲線比較 利用K-M生存曲線統計，84例患者總生存時間為3～49個月，中位生存時間為12個月。SII≤743.384組和SII>743.384組的中位生存時間分別為34個月和10個月，差異有統計學意義(P<0.01)(圖2)。FIB≤3.070 g/L組未到中位生存期，FIB>3.070 g/L組的中位生存時間為14個月,差異有統計學意義(P<0.01)(圖3)。

圖2 以疾病死亡為終點，不同水平SII生存曲線比較

圖3 以疾病死亡為終點，不同水平FIB生存曲線比較

2.4聯合檢測治療前SII和FIB水平患者生存曲線比較 將84例患者分為3組，2個指標均不高為1組28例，只升高1個指標為2組3例，2個指標均升高為3組23例。結果顯示：2個指標均升高組的生存期短于1個指標升高組和2個指標均不高組，差異有統計學意義(P<0.01)(圖4)。

圖4 以疾病死亡為終點，SII和FIB聯合預測生存曲線比較

2.5NSCLC患者預后的Cox多因素回歸分析 以NSCLC生存狀態(存活=0；死亡=1)為因變量，分化程度(低分化=0；中高分化=1)、TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期=0；Ⅲ～Ⅳ期=1)、KPS評分(≥90分=0；<90分=1)、體重減輕(無=0；有=1)、SII(≤743.384=0；>743.384=1)、FIB(≤3.070 g/L=0；>3.070 g/L=1)為自變量，納入Cox多因素回歸模型進行分析，結果顯示，體重減輕、治療前FIB是NSCLC預后的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 Cox多因素回歸分析Table 3 Cox multivariate regression analysis

2.6SII與FIB相關性分析 Spearman相關分析結果提示，SII和FIB有微弱的正相關關系(rs=0.330，P=0.002)。

3 討 論

近年來，隨著對腫瘤認識的深入，認為腫瘤的發生發展及侵襲轉移與腫瘤微環境密切相關。炎癥是腫瘤微環境重要組成部分，全身炎癥的血液學標志物應作為腫瘤反應的預測和預后因素進行研究。SII綜合了血小板、中性粒細胞及淋巴細胞的指標，是一個更強的炎癥相關的預后預測因子。而Berardi等[12]對311例接受一線化療或者靶向治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者的SII進行報道研究，通過設計2種不同的預后模型，顯示出高SII水平與患者的低生存率有關。本研究通過K-M生存分析，發現低水平SII的NSCLC患者中位生存時間較長，不同SII水平患者腫瘤分化程度、TNM分期、KPS評分、體重減輕差異有統計學意義(P<0.05)，但Cox多因素回歸分析結果提示，SII不是NSCLC預后的危險因素，分析其可能是樣本量小、數據差異等多方面原因造成的。本研究結果顯示，SII的臨界值為743.384。其他研究中SII臨界值在250～1 000之間變化，每一種類型的腫瘤SII截斷值沒有一個標準，這可能影響了SII的臨床適用性。SII的差異也反映了其在不同類型癌癥中的作用。研究指出，SII的截斷值可能與腫瘤轉移有關[13]。目前，高SII導致腫瘤患者生存率降低的機制仍不可知。高SII可以認為高中性粒細胞、高血小板和低淋巴細胞，其中，中性粒細胞可以產生多種炎癥細胞因子(腫瘤抑制素、白細胞介素6、和腫瘤壞死因子等)，激活內皮細胞和實質細胞，促進腫瘤遠處轉移，中性粒細胞能釋放活性氧及一氧化氮，抑制T細胞激活，從而幫助腫瘤細胞逃避免疫監視，促進腫瘤的侵襲、增殖能力。同時，循環血管內皮生長因子在粒細胞中，尤其是存在于中性粒細胞中，因此，中性粒細胞能促進血管生成[14]。血小板是促凝因子，可以同腫瘤細胞直接接觸，釋放血管內皮生長因子，促進腫瘤血管生成，影響腫瘤的生長及侵襲能力，血小板還通過調節免疫炎癥因子保護腫瘤細胞免受免疫破壞，同時與中性粒細胞循環增加，促進腫瘤轉移能力[15]。除此之外，血小板是循環中轉化生長因子β的主要來源，以各種方式促進腫瘤的發生[16]。淋巴細胞在免疫系統中發揮重要作用。腫瘤浸潤淋巴細胞與預后良好相關，而腫瘤浸潤淋巴細胞與外周血循環中的淋巴細胞相關。一旦淋巴細胞減少，就會弱化免疫系統從而為癌細胞的擴散和轉移創造了有利時機。總而言之，高SII可能與腫瘤血管生成、侵襲和轉移有關。結果顯示，治療前高SII水平患者較低SII水平患者中位生存期減少了24個月。SII可以反映機體炎癥與宿主免疫反應的關系，有助于臨床治療的療效預測[17-18]。診斷時，高SII往往可以反映腫瘤患者的身體狀況，對于腫瘤治療方案的決策具有重要指導意義。因此，可以認為，SII是NSCLC患者診斷治療及預后預測的有效指標。同樣期待，未來在腫瘤治療方面，抗炎治療可以有助于改善患者生活質量，降低病死率。

惡性腫瘤與凝血系統的關系受到廣泛關注，據報道，凝血和纖溶系統激活常常與腫瘤的轉移、侵襲及預后不良有關[19]。FIB是一種由肝臟合成的，具有凝血功能的蛋白質，是血漿中含量最高的凝血因子。其相對分子質量約為340 000。FIB水平與腫瘤患者預后之間的確切關系目前尚不清楚。FIB是一種多功能蛋白，可以通過各種細胞因子(血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子等)促進腫瘤的增殖及轉移[20]。本研究結果顯示，FIB的臨界值為3.070 g/L，分成FIB>3.070 g/L組和FIB≤3.070 g/L組，FIB>3.070 g/L組總生存期明顯短于FIB≤3.070 g/L組(P<0.01)。Cox多因素分析結果表明，治療前FIB水平是NSCLC患者預后的危險因素(P<0.05)。腫瘤的轉移及侵襲是一個復雜的過程。轉移的癌細胞離開原發灶，在血流中遷移和循環，黏附在靶器官的血管上，侵入周圍組織，并在新的轉移部位建立血液供應。凝結的血漿和血小板通過血栓形成穩定在血液循環中的癌細胞，促進這些細胞在靶器官血液循環系統中的黏附和擴散[21]。FIB是血漿中重要的凝血因子和全身炎癥標志物之一，通過多種可能的機制促進癌細胞的轉移和侵襲能力。FIB沉積在癌細胞周圍，形成支架，支持各種生長因子(成纖維細胞生長因子2和血管內皮生長因子)與腫瘤細胞結合，促進腫瘤細胞增殖及血管生成。此外，腫瘤細胞表面存在大量的FIB受體，FIB作為腫瘤細胞和宿主細胞的橋梁，幫助癌細胞栓在靶器官血管上黏附，導致轉移[22]。另外，抗凝藥物具有抗腫瘤作用[23]。馬宇辰等[24]指出對于早期NSCLC手術患者術后適當給予抗血小板及降低FIB藥物，有助于提高患者生存質量并延長生存期。本研究的結果也可以支持這一結論，或許抗FIB治療可以成為一種新的輔助抗腫瘤的方式。

眾所周知，炎癥反應系統與凝血系統是腫瘤微環境的重要組成部分。本研究結果顯示，治療前FIB水平與SII具有微弱的正相關關系。Hong等[25]研究指出，FIB與系統炎癥參數如C反應蛋白和改良的格拉斯哥預后評分具有明顯正相關關系。而Wen等[19]也指出，血漿FIB是一種急性蛋白，在惡性腫瘤或全身炎癥時水平升高。聯合檢測治療前SII和FIB，兩者均升高的NSLCL患者預后更差。因此，或許可以通過聯合檢測SII和FIB來提高預測NSCLC患者預后的準確性。

總之，SII是一種炎癥指標，FIB是一種凝血因子，均可以作為腫瘤病情評估、預后監測的標志物應用于臨床。同時，還可以對降低腫瘤患者的病死率及改善患者生存提供一定的臨床價值。本研究的不足：本研究是一項回顧性研究，在數據選擇和分析上容易產生偏差；本研究樣本量小，仍需要大規模的前瞻性研究來證實研究結果。