糖尿病性骨質疏松癥致病因素相關性分析

陳玉華 戴芳芳

南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029

近年來，隨著醫學界對糖尿病與骨質疏松癥的研究深入，糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)的概念被廣泛接受。DOP是糖尿病并發的慢性骨代謝疾病，其骨折風險增加與T1DM和T2DM均相關，其中T2DM患者骨折風險增加1.4～1.7倍[1]。DOP主要表現為低骨量和骨微結構破壞[2]，使得骨骼脆弱性增加，易于骨折。DOP發病機制尚未明確，可能主要由于機體高血糖狀態、氧化應激反應和晚期糖基化產物累積[3]等眾多因素共同導致；同時受體內骨代謝、糖脂代謝等相關因素影響[4]。

DOP的發病具有一定的隱匿性，若骨折一旦發生，將會極大降低患者的生活質量，同時，對社會醫療會造成巨大的經濟負擔。本文通過研究T2DM患者骨代謝情況，旨在通過分析T2DM所致DOP的相關影響因素，為臨床實踐提供更多的參考依據，更好地服務臨床診療工作。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年6月至2019年12月在江蘇省中醫院內分泌科住院且符合納入標準的T2DM患者134例。其中男75例，女59例。骨量正常組(A組)34例(25.37%)；骨質減少組(B組)46例(34.33%)；骨質疏松組(C組)54例(40.30%)。納入標準：入組T2DM患者均符合1999年WHO/IDF提出的診斷標準：①糖尿病癥狀(多飲、多尿、不明原因消瘦)+空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；②隨機血糖≥11.1 mmol/L；③OGTT 2 h后血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L者，須重復確認。OP的診斷標準符合WHO推薦的診斷標準[5]。根據雙能X線骨密度檢查報告結果，依據世界衛生組織分類，結合骨密度T值、Z值標準，確定骨密度分組：骨量正常組(A組)；骨質減少組(B組)；骨質疏松組(C組)。排除標準：①可引起繼發性OP的疾病(甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、類風濕關節炎、肝腎疾病等)；②腫瘤患者；③應激狀態、重度感染、創傷患者；④長期應用影響骨代謝藥物者，需排除使用噻唑烷二酮類和磺脲類等降糖藥患者；⑤長期臥床患者；⑥合并嚴重心、肺等器官疾病者。

1.2 方法

記錄T2DM患者的姓名、年齡、性別、病程、身高、體重、腰圍等相關臨床資料，并計算體質量指數(BMI)：BMI=體重(kg)/身高(m)2。使用美國HOLOGIC雙能雙光子X線骨密度儀進行骨密度(bone mineral density，BMD)檢測，具體檢查腰椎(L1～4)及單側髖部(股骨頸部、轉子、內部)BMD。所有研究對象禁食6 h以上，于清晨采集空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀測定ALP、血Ca、血P、TC、HDL-C、LDL-C、TG水平；葡萄糖氧化酶法檢測FPG水平；蛋白酶法檢測GSP水平；電化學發光法檢測PTH、25(OH)D3、OC、P1NP及β-CTx水平；離子交換高效液相色譜法測定HbA1c水平；免疫放射分析法檢測FCP、CT水平。每天所有檢測均由同一檢驗科醫技人員使用同一臺儀器完成，并且行常規儀器治療控制。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 2型糖尿病患者(A組、B組和C組)臨床資料及實驗數據比較

三組患者間年齡、腰圍、BMI、血P、TG、TC、LDL-C、GSP、HbA1c、P1NP、β-CTx、25(OH)D3和OC的差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2型糖尿病患者BMD與骨代謝、糖脂代謝指標的簡單相關分析

相關分析結果顯示，腰圍、25(OH)D3、P1NP和OC與BMD呈負相關(P<0.05)，血磷、HbA1c、β-CTx與BMD呈正相關(P<0.05)，詳見表2。

2.3 2型糖尿病患者骨質疏松的相關影響因素分析

以骨密度分組為因變量(骨量正常和骨質減少為1，骨質疏松組為2)。以單因素分析有統計學意義，同時相關性分析顯示可能為糖尿病性骨質疏松發生的因素，即腰圍、血磷、HbA1c、P1NP、β-CTx、25(OH)D3和OC為自變量，進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，在T2DM患者中P1NP和β-CTx對BMD水平有影響，其中P1NP為保護因素(OR=0.946，P<0.05)，β-CTx為危險因素(OR=1.012，P<0.001)。詳見表3。

表1 2型糖尿病患者臨床資料及實驗數據比較Table 1 Comparison of general clinical data and the laboratory results among type 2 diabetic patients

表2 T2DM相關因素與骨密度的相關性分析

3 討論

DOP是糖尿病打破骨代謝動態平衡而引起的嚴重慢性并發癥。血糖控制不佳的糖尿病患者長期

表3 二分類Logistic回歸分析結果Table 3 The results of binary logistic regression analysis

處于高血糖和胰島素抵抗狀態，骨骼內會不同程度地出現IGF-1和AGESs等物質的蓄積，這樣使得DOP主要表現在骨強度的降低，骨骼脆性增加[6]。正常骨骼代謝的成骨與破骨是一個動態平衡過程，當骨形成不足或骨吸收過多就會引起骨質疏松甚而發生骨折[7]。骨質疏松癥是以骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病[8]，現公認的診斷OP的“金標準”是BMD[9]。DOP的主要表現是骨強度的下降，骨密度和骨質量共同影響骨強度[10]。這種骨的脆性改變不能被雙能X線所檢測反映出來[5]，雙能X線檢測骨密度容易受到測量部位軟組織、骨骼形態、以及骨皮質等因素的干擾[11]；同時不能從微觀角度觀察到患者骨微結構和骨材料特性的變化[12]。X片的診斷價值偏于判斷特定骨骼是否合并骨折、骨質增生及變形等，以至于骨密度往往正?；蚵愿遊13]。遂對于DOP診斷具有一定的滯后性，對于預測2型糖尿病患者骨折風險存在一定程度的欠缺。因此在疾病的早期，臨床工作者不僅需要借助BMD來診斷OP，更需結合相關骨代謝標志物指標，進行早期的篩查和預判[14]。

在骨質疏松性骨折診治指南中，國際骨質疏松基金會(International Osteoporosis Foundation，IOF)推薦總1型前膠原氨基末端肽(P1NP)、1型膠原羧基末端肽(β-CTx)作為具有高度敏感性的骨轉換標志物(bone turnover maker，BTM)。PINP是在合成成熟1型膠原過程中，其羧基端和氨基端的前肽切割后所產生的產物，也是1型前膠原氨基端的延伸段；其血清含量主要反映1型膠原合成速率和骨形成的特異性指標[15]。β-CTx是1型膠原細胞外基質中成熟的膠原纖維降解產物，反映骨基質降解速率和骨吸收的敏感性指標[16]。本研究發現，隨著BMD下降，P1NP隨之下降，而β-CTx則上升；簡單相關分析結果顯示，P1NP與BMD呈負相關(r=-0.545，P<0.05)；β-CTx與BMD呈正相關(r=0.528，P<0.05)。二分類Logistic回歸分析顯示在T2DM患者中P1NP為BMD保護因素(OR=0.946，P<0.05)，β-CTx為BMD危險因素(OR=1.012，P<0.001)。近年來，不同的研究結果關于P1NP和β-CTx與BMD的關系未達成統一。有研究者發現OP和骨折患者的P1NP和β-CTx水平均高于健康受試者，相關分析表明兩者之間有正相關性[17]。Takeshita等[18]研究絕經前女性BMD中發現，P1NP與骨密度呈正相關，而β-CTx卻與骨密度無明顯相關性。奕玉芬等[19]在2型糖尿病患者中發現，合并骨質疏松組的P1NP較未合并骨質疏松組的高。得出不統一結論的原因可能與研究人群的年齡、性別、人種、基礎疾病等因素的差異及骨密度的測量部位不同有關。

陽光照射皮膚和飲食攝入是人體內維生素D3的主要來源，維生素D在肝臟合成25(OH)D3，與維生素D結合蛋白結合后在腎臟1α-羥化酶的作用下最終轉化成有活性的1,25(OH)2D3。血清25(OH)D3水平是體現維生素D3儲存狀態的可靠指標。當體內維生素D3水平較低時，將刺激血中PTH升高，使得成骨細胞在骨細胞中激活，刺激前體細胞分化為成熟的骨細胞，溶解骨骼中的礦化膠原蛋白基質，引起骨量減少甚至骨質疏松[20]。維生素D3抑制骨轉換的作用與PTH共同作用而維持血鈣和血磷的體內平衡。相關研究[21-22]顯示，健康人群中引起血清PTH升高25(OH)D的切點在14～19 ng/mL。骨基質由非膠原蛋白和膠原蛋白兩類蛋白組成。OC是骨的特異性蛋白，主要由成熟的成骨細胞分泌。OC可直接反映成骨細胞的活性，因而OC是測量骨形成、骨轉換的一項特異而敏感的指標。本研究結果也證實了OC與DOP的關聯性。

中醫方面，T2DM屬于“消渴病”范疇，OP根據其癥狀可歸屬于“骨痿”范疇，故目前醫家認為DOP可歸屬“消渴合并骨痿”范疇。從中醫辨證論治來講，骨質疏松癥是肝腎不足，糖尿病是氣陰兩虛，兩者均與先天稟賦有關，同時也與后天失養有關。本研究中，骨量正常組患者的年齡及病程均小于骨量異常組。關于DOP的中醫病因病機，各家亦未達成共識。錢秋海認為DOP病因“腎虛是根本，脾虛是關鍵，瘀血為始終”[23]。宋斌等[24]、王東等[25]、康曉燕等[26]認為DOP主要以肝腎脾胃虧虛為本，血脈瘀滯為標，肝腎虧虛，精血不足，無以生髓，脾虛無以運化水谷，后天失養，同時脾虛則氣血運行不暢，血脈瘀滯。中華醫學會糖尿病分會2016年提出DOP辨證分型分為肝腎虧虛證、陰陽兩虛證、氣滯血瘀證3個證型[27]。中醫從辨證施治、標本兼顧等方面治療DOP，療效確切。眾多臨床案例提示，中西醫結合治療DOP，增強骨強度、提高骨密度同時改善糖脂代謝水平。中醫學強調“治未病”，在DOP未發展成骨折時，臨床醫生需綜合骨代謝標志物、BMD多方面疾病診斷線索，為患者提供更完善的診療方案；發現有骨折風險的患者需提示患者注重預防，在中西醫結合藥物治療的基礎上，教育患者調暢情志、合理飲食、適度運動等，做到“未病先防，既病防變”。