5-甲氧基吲哚-2-酮的合成研究

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（上海齊奧化工科技有限公司 上海 201203）

吲哚酮類衍生物是一種重要的中間體和具有藥效活性的結構單元，這已經在一些原料中有所體現，如齊拉西酮、羅匹尼羅、舒尼替尼、蘋果酸蘇尼替尼、替尼達普鈉、Semaxanib等，其中涉及到不同類型的吲哚-2-酮取代衍生物：6-氯吲哚-2-酮、吲哚-2-酮、5-氟吲哚-2-酮、5-氯吲哚-2-酮。

圖1

Sampson等報道了環丙基吲哚酮類衍生物可以作為較好的plk4抑制劑[1]，該化合物可以通過5-甲氧基吲哚-2-酮進行衍生得到。

圖2

筆者了解了5-甲氧基吲哚-2-酮的合成情況，有以下報道：（1）Caballero等介紹了以吲哚酮為原料，經過雙（三氟乙酰氧基）碘苯和三氟醋酸反應得到5-羥基吲哚，在進行醚化得到產品，該方法兩步反應后處理都需要進行過柱純化，不適合放大[2]；（2）Gandeepan等以N-乙酰基苯甲醚與碘乙酸乙酯經過醋酸銀和醋酸鈀催化得到產品，該方法涉及兩種重金屬催化劑的使用，后處理涉及重金屬殘留問題，另外成本也較高[3]；（3）Cravotto和Tanabe等以3-甲基-4-硝基苯甲醚為原料與草酸二乙酯反應，得到苯丙酮酸，經過雙氧水處理得到苯乙酸后再關環得到產品，其中所用原料3-甲基-4-硝基苯甲醚當時市價價格稍貴[4-5]；（4）Cristini等報道了5-甲氧基靛紅直接與水合肼反應得到產品，市場上該原料價格昂貴[6]。

經過路線對比，筆者選擇以當時價格便宜的3-氟-4-硝基苯甲醚為原料，與丙二酸二乙酯依次通過取代、水解脫羧、酯化、還原得到得產物5-甲氧基吲哚-2-酮，各步驟反應示意如下：

圖3

1.實驗部分

(1)原料與儀器

①原料

3-氟-4-硝基苯甲醚（合肥麗巴奧無理化學科技有限公司），工業級；丙二酸二乙酯（上海嘉辰化工有限公司），工業級；碳酸鉀（常州市川磷化工有限公司），工業級；N,N-二甲基甲酰胺（上海佳足實業有限公司），工業級；甲醇（上海佳足實業有限公司），工業級；氫氧化鈉（上海佳足實業有限公司），工業級；濃鹽酸（上海佳足實業有限公司），工業級；濃硫酸（上海佳足實業有限公司），工業級；雷尼鎳（靖江市宏鵬催化劑有限公司），工業級；水；二氯甲烷（上海佳足實業有限公司），工業級；醋酸（上海佳足實業有限公司），工業級。

②儀器

電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司，DMG-914M型）；暗箱三用紫外分析儀（上海司樂儀器有限公司，81-2型）；Varian400MHz核磁共振波譜儀（TMS作內標，安捷倫科技有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色譜儀（島津企業管理（中國）有限公司）。

(2)實驗方法

①中間體1的制備

準備1000mL三口反應瓶、機械攪拌、油浴和溫度計，將3-氟-4-硝基苯甲醚（88.2g，0.51mol）、丙二酸二乙酯（132.8g，0.83mol）、N,N-二甲基甲酰胺（440mL）和碳酸鉀（140g，1.02mol）依次加入反應瓶中，緩慢升溫至65℃-75℃，反應20h，中控TLC原料反應完畢，降至室溫，將反應液倒入水（2000mL）中，加入乙酸乙酯（2000mL）萃取2次，水相作廢液處理，有機相合并后再用水（500mL）反洗2次，水相做廢液處理，35℃-45℃減壓濃縮有機相，得到的粗品直接進行下一步反應。

②中間體2的制備

將上一步得到的粗品用甲醇（200mL）稀釋，緩慢加入配制好的氫氧化鈉水溶液（氫氧化鈉61.6g，1.54mol；水400mL），升溫至35℃-45℃，反應2h，中控TLC反應完畢，35℃-45℃減壓濃縮除去甲醇，控溫0℃-10℃緩慢滴加濃鹽酸，調節pH至1-2，析出大量固體，攪拌30min，過濾，用水（100mL）洗滌濾餅，65℃-75℃鼓風烘干，得到黃色固體（67.6g）；將該固體加入甲醇（188mL）中，緩慢加入濃硫酸（1.3g），升溫至60℃-65℃，TLC反應完成后，35℃-45℃減壓濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷（2000mL）溶解殘余物，用2N稀碳酸鉀洗滌至中性，25℃-35℃減壓濃縮有機相，得到產品，直接進行下一步反應。

③5-甲氧基吲哚-2-酮的制備

將中間體2（25.8g）加入乙酸乙酯（156mL）中，加入雷尼鎳（6.45g），氫氣置換后常壓加氫，TLC中控指原料消失，減壓過濾除去催化劑，將濾液加入醋酸（300mL）中，緩慢升溫至80℃-90℃，反應1h，TLC中控中間態消失，降至室溫，將反應液緩慢倒入冰水中，析出大量固體，過濾，70℃-80℃鼓風烘干，得到灰色固體（15.8g），收率82%，總收率44%。

1HNMR(400MHz,dmso)δ10.23-10.13(m,1H),6.90-6.81(m,1H),6.77-6.67(m,2H),3.72-3.66(m,3H),3.46-3.40(m,2H)。

2.結果與討論

(1)取代反應

鄰氟硝基苯中的氟活性較好，丙二酸二乙酯的亞甲基受兩個羰基的影響，活性也較高，它與叔丁醇鉀、乙醇鈉、碳酸鉀等作用生成鹽，繼而與鹵代化合物反應，生成一元或二元烴基取代的丙二酸二乙酯，經過篩選，選擇了便宜易得的碳酸鉀為縛酸劑，該反應條件溫和，不需要苛刻的無水無氧條件。后處理得到的中間體1由于過量的丙二酸二乙酯及N,N-二甲基甲酰胺存在，得到的是固液混合物，經實驗，可以直接水解，調酸析出得到純化目的。

取代的丙二酸二乙酯曾嘗試直接在二甲基亞砜中用氯化鋰脫羧成單酯，后發現收率較低，因此，先脫羧成苯乙酸，再進行酯化反應。

兩步反應所用輔料均為常規試劑，避免了貴重金屬催化劑的使用。

(2)關環反應

該反應以雷尼鎳為催化劑，對溶劑進行了篩選，分別嘗試了乙酸乙酯、乙醇、甲醇，考察原料轉化及中間體轉化情況，結果顯示乙酸乙酯效果較佳，其他溶劑在相同反應條件下原料都有剩余。

該步驟結合產品特性：溶解性較差，在中間體2中的硝基轉化為氨基后，將催化劑除去后，再在乙酸條件下關環，水中打漿即可得到99%純度的產品。

3.結論

本文在原有文獻基礎上對5-甲氧基吲哚-2-酮的合成進行了優化：（1）避免了重金屬催化劑的參與及殘留問題；（2）工藝以3-氟-4-硝基苯甲醚與丙二酸二乙酯為原料，經過在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀存在的條件下發生取代反應，然后在氫氧化鈉條件下水解脫羧，再經過硫酸酯化得到鄰硝基苯乙酸酯，最后關環得到目標產物，總收率達44%。