新型冠狀病毒肺炎患者并發(fā)急性腎損傷的發(fā)生率及危險因素Meta分析*

傅從峪，李家兵,，劉貴喜

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院泌尿外科學，四川瀘州 646000；2.四川省綿陽市第三人民醫(yī)院泌尿外科 621000)

自2019年12月開始，新型冠狀病毒引起的急性呼吸疾病全世界蔓延。截至2020年8月12日，全球超過200個國家和地區(qū)累計報告的病例數已超過2 044萬，死亡人數已超過74萬，其傳染性極強，患者基數巨大。多項研究表明，患者除了出現肺部的癥狀外，部分患者還出現了肝、腎損傷。現關于新型冠狀病毒累及腎臟的病因主要有以下幾種猜想：(1)病毒通過血管緊張素轉化酶2(ACE2)受體對腎臟的直接攻擊。(2)ACE2表達下調，則血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高，加劇血管收縮效應，抑制血管擴張，從而導致腎臟血管舒縮功能障礙、腎臟缺血灌注不足等腎臟血流動力學改變，最終致腎小球濾過率(GFR)下降，引起腎功能損傷。(3)細胞因子釋放綜合征，機體感染后釋放大量的促炎細胞因子及趨化因子發(fā)生全身性炎癥反應，從而啟動對免疫系統(tǒng)的猛烈攻擊，導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 和多器官功能衰竭，甚至死亡。(4)免疫損傷介導ARDS，新型冠狀病毒感染機體后持續(xù)的抗原提呈誘導機體免疫應答，而過度激活的免疫反應也可能引起腎損傷[1]。本研究主要運用循證分析方法來研究新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者并發(fā)急性腎損傷(AKI)的發(fā)生率及腎損傷發(fā)生的危險因素，以及相關指標在COVID-19并發(fā)AKI時的變化情況，以識別COVID-19患者并發(fā)AKI的高危人群。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索維普中文科技期刊數據庫、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫4個中文數據庫和PubMed、The Cochrane Library英文數據庫；以急性腎損傷、新型冠狀病毒、肺炎為中文檢索詞，renal injury、kidney hurt、pneumonia、COVID-19 為英文檢索詞，用OR或AND為連接詞在上述數據庫進行檢索。檢索時間為2019年12月1日至2020年7月19日。文獻語言不限。

1.2 方法

1.2.1文獻納入和排除標準

(1)納入標準：①院外或入院后行新型冠狀病毒核酸檢測為陽性；②研究類型為已公開發(fā)表的隨機對照或注冊臨床研究；③各研究報道了AKI的發(fā)生率或者腎損傷危險因素、相關炎性因子。(2)排除標準:①非新冠肺炎所導致的腎損傷；②無法區(qū)分是入院前和入院后所并發(fā)的腎損傷；③無法提供數據的研究；④重復發(fā)表的研究；⑤病例報告、動物實驗；⑥數據不全或不符合提取標準；⑦文章研究對象數目少于50或發(fā)生率為0。

1.2.2文獻篩選及數據提取

根據題目和摘要進行初篩，排除不符合納入標準的文獻。對初篩無法確定是否納入的文獻進行全文查找，對全文進行第2次篩選。2名研究人員獨立地對文獻進行篩選，并交叉核對，如有歧義，通過共同討論或參考第3人意見達成一致。2名研究人員用統(tǒng)一制訂的數據提取表格獨立提取納入文獻的數據，提取內容：文獻發(fā)表基本信息、研究時間、研究設計類型、主要研究結果和結論等。文章中涉及到的四分位數轉化為標準差的數值均采用文獻[2]中的wan方法進行轉換。經2人對提取數據核對一致后錄入。

1.2.3AKI評價標準

各研究對AKI危險因素的定義也不盡一致，本研究在進行危險因素的Meta分析時，其中文獻[3]將血肌酐升高組，定義為AKI組；血肌酐正常組定義為非AKI組。文獻[4]將198例有腎功能受損患者持續(xù)期(12 d)內定義為AKI組；患者度過腎損傷持續(xù)期后的指標定義為非AKI組。文獻[5]將腎小球濾過率(GFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2的患者定義為AKI組，GFR>60 mL·min-1·1.73 m-2的患者定義為非AKI組。

1.3 統(tǒng)計學處理

數據采用Stata 12.0軟件進行Meta分析，各文獻間異質性采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2大小。當I2≤50% 且P>0.1時，表明各文獻間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型(FE)進行Meta 分析；當I2>50% 或P<0.10 時，表明各文獻間存在統(tǒng)計學異質性，則采用隨機效應模型(RE)分析，二分類變量則計算合并暴露比值比(OR)及95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得5 989篇文獻，按照納入排除標準進行全面篩選和評價后，最終納入18篇文獻，均為橫斷面調查研究，共5 379例患者，416例并發(fā)AKI。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1AKI在COVID-19患者中發(fā)生率

納入5 379例研究對象，18篇文獻[3-20]報道了AKI在COVID-19患者中的發(fā)生率，各研究報道AKI在COVID-19患者中的發(fā)生率為0.54%～29.03%，對18篇文獻中的AKI在COVID-19患者發(fā)生率進行合并分析，異質性檢驗結果顯示研究間異質性大，因此選擇RE合并，合并的AKI在COVID-19患者中的發(fā)生率為7.73%(416/5 379)。ES=0.08，95%CI：0.06～0.11，見圖1。

2.2.2COVID-19患者并發(fā)AKI的主要危險因素

18篇文獻中共5個研究[3,5-6,10-11]報道了COVID-19患者中AKI和非AKI組的年齡，研究間異質性明顯(I2=81.3%，P<0.001)，采用RE進行合并分析，合并SMD=0.65，95%CI：0.32～0.98，AKI組患者平均年齡高于非AKI組(P<0.001)，見圖2。5個研究[3,5-6,10-11]報道了COVID-19患者中AKI和非AKI組的性別；研究間異質性明顯(OR=0.23,I2=76.4%，P=0.005)。采用RE進行合并分析，AKI組男性占比高于非AKI組(RR=1.31，95%CI：1.07～1.61，P=0.002)，見圖3。4個研究[3,6,10-11]報道了COVID-19患者中AKI和非AKI組的白細胞水平，各研究間異質性大(I2=8.7%，P=0.350)。采用FE進行合并分析，AKI組白細胞水平高于非AKI組(SMD=0.41，95%CI：0.22～0.60，P<0.001)，見圖4。6個研究[3-6,10-11]報道了AKI組和非AKI組患者血淋巴細胞檢測結果，各研究同質(I2=95.5%，P<0.001)。AKI組血淋巴細胞水平與非AKI組比較差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.12，95%CI：-0.65～0.41，P=0.655)。4個研究[3,6,10-11]報道了AKI組常和非AKI組C-反應蛋白(CRP)的檢測結果，各研究同質(I2=82.1%，P=0.001)。AKI組患者尿蛋白水平明顯高于非AKI組(SMD=0.70，95%CI：0.20～1.19，P=0.006)，見圖5。

2.2.3COVID-19患者并發(fā)AKI的相關指標分析

18篇文獻中共5個研究[3-4,6,10-11]報道了COVID-19患者中AKI和非AKI組的血尿素氮(BUN)值，研究間異質性明顯(I2=97.6%，P<0.001)。采用RE進行合并分析，AKI組BUN值高于非AKI組(SMD=1.25，95%CI：0.29～2.22，P=0.011)，見圖6。6個研究[3-6,10-11]報道了AKI組和非AKI組的血肌酐結果，各研究間異質性大(I2=99.5%，P<0.001)。采用RE進行合并分析，AKI組 SCR 水平高于非AKI組(SMD=2.54，95%CI：0.46～4.62，P=0.017)，見圖7。4個研究[3-4,10-11]報道了AKI組和非AKI組尿蛋白的檢測結果，各研究同質(OR=1.84,I2=91.7%，P<0.001)。AKI組尿蛋白水平與非AKI組差異無統(tǒng)計學意義(SMD=4.14，95%CI：0.91～18.78，P=0.066)。

圖1 AKI在COVID-19患者中的發(fā)生率Meta

圖2 AKI與COVID-19患者年齡的相關性

圖3 AKI與COVID-19患者性別的相關性

圖4 AKI與COVID-19患者白細胞升高的相關性

圖5 AKI與COVID-19患者CRP的相關性

圖6 AKI與COVID-19患者BUN增加的相關性

圖7 AKI與COVID-19患者肌酐增加的相關性

3 討 論

SARS-CoV-2是一種β-冠狀病毒，為正鏈單股RNA病毒[21]，在過去的二十年中，人類共出現了3次致死性較高的冠狀病毒感染疾病，包括2003年嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、2012年中東呼吸綜合征(MERS)及本次的COVID-19[22]。有研究表明，在SARS和新型冠狀病毒感染中有5%～15%的患者發(fā)生了AKI,且具有較高病死率(60%～90%)[23]，新型冠狀病毒感染與腎損傷發(fā)生、發(fā)展的相關性目前仍存爭議。

有研究發(fā)現,新型冠狀病毒不會導致腎損傷[24]。而有作者也認為，新型冠狀病毒的感染有可能引起腎損傷[4]，并且與大量危險因素相關。YANG等[25]通過分析發(fā)現，AKI在COVID-19患者中的發(fā)生率為4.5%。本Meta分析顯示，5 379例COVID-19患者中發(fā)生AKI 416例，發(fā)生率為7.73%，可能是因為本研究排除了部分研究對象較少及腎損傷發(fā)生率為零的文章，且納入了近期又有較多大樣本的臨床研究發(fā)表，報道的結果也不完全一致。目前很多文章對COVID-19患者并發(fā)腎損傷的檢驗及影像結果進行統(tǒng)計，而未關注COVID-19患者發(fā)生腎損傷的易感因素，本文通過分析，對常見的幾個指標及易感因素進行了統(tǒng)計及分析，作者發(fā)現炎性指標(白細胞、C-RP)與腎損傷相關，文獻[26-27]在新型冠狀病毒的研究中均報道了有關細胞因子釋放綜合征的發(fā)生。故作者認為在COVID-19患者中若發(fā)生了細胞因子釋放綜合征需警惕患者腎損傷的發(fā)生。COVID-19患者中男性相比女性更易發(fā)生腎損傷，可能與男性體內雄激素也是腎損傷的風險因素之一，作者發(fā)現年齡較大也是其中的危險因素之一，可能與老年人的伴隨著更多的基礎性疾病有關。故中老年男性患者更應該注重腎功能的變化。血淋巴細胞減少與腎損傷相關性不強，與部分文章結論不一致[6]，原因可能與納入的文章較少，文章的異質性較大有關。肌酐及BUN升高的發(fā)生概率高于非腎損傷組，這種差異與其他研究結果相一致。而蛋白尿的發(fā)生與腎損傷的相關性不強，原因可能與納入的文章較少，文章的異質性較大有關，也可能是輕癥COVID-19患者發(fā)生輕微腎損傷時不引起尿蛋白的升高，具體原因還需進一步探尋。此分析仍有不足：(1)對于危險因素的研究最好的設計是前瞻性隊列研究；(2)是病例對照研究，而本研究納入的文獻均為橫斷面調查研究，不可避免會受到多種偏倚的影響；(3)某些亞組所包含的文獻數量較少，對結果的解釋會有一定的影響，又由于信息不全；(4)考慮到橫斷面調查研究本身就存在很多變異性(調查時間、樣本量、抽樣方法、調查工具差異等)，而本研究的目的主要在于鑒別出高危人群，因此，未進行回歸分析探索異質性來源。本研究表明，在COVID-19患者人群中已經出現了腎損傷多種危險因素的聚集，針對COVID-19患者的危險因素的各種指標的重視和治療同樣重要。

綜上所述，腎損傷在COVID-19患者中的發(fā)生率高，同時與年齡、性別、白細胞、CPR等危險因素相關。肌酐、BUN等多種危險指標有密切聯(lián)系，COVID-19導致腎損傷的具體致病機制還需要進一步的基礎實驗進行探究。對COVID-19患者人群的腎損傷應給與足夠重視，加強對重癥COVID-19患者的腎臟指標密切關注，同時進行危險因素評估，及時發(fā)現高危人群，并建議及時處理COVID-19患者發(fā)生腎損傷，防止病情進一步發(fā)生變化。