30例伴BCR-FGFR1融合基因陽性8p11骨髓增殖綜合征患者診療分析*

趙一帆，蘇永忠，白 雪，吳禹宏，馮志金，林紹澤，邢學仰

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院血液科，廣東汕頭 515041)

8p11骨髓增殖綜合征(EMS)是一類十分罕見的侵襲性血液系統惡性腫瘤。在2016年WHO修訂的造血及淋巴組織腫瘤分類中EMS被定義為“伴嗜酸粒細胞增多和成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)重排的髓系/淋系腫瘤”[1]。目前已發現FGFR1與15種伙伴基因發生融合后導致EMS的發病，而不同類型的EMS也因為伙伴基因的不同而表現出明顯的差異性[2-4]。本文將對1例類似T淋巴母細胞性淋巴瘤(TLBL)及慢性髓系白血病(CML)表現起病的伴B細胞受體(BCR)-FGFR1融合基因陽性EMS進行病例報道，并通過收集國內外共29例已發表的伴BCR-FGFR1陽性EMS病例[4-29]，從一般資料、臨床表現、治療效果等方面總結其特征，以期對后續臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月本院血液內科就診的伴BCR-FGFR1陽性EMS患者1例，通過病歷檢索的方式搜集其住院期間的臨床資料、實驗室檢查結果，以及外送至第三方檢驗結構進行的細胞遺傳學、分子生物學檢查結果。

1.2 方法

以“8p11骨髓增殖綜合征”“FGFR1重排”“8p11 myeloproliferative syndrome”“EMS”“BCR-FGFR1”“FGFR1 Rearrangement”為關鍵詞在中國知網、萬方、維普及Pubmed等數據庫中檢索1992-2020年已發表的文獻。納入標準：明確診斷的伴BCR-FGFR1陽性EMS。排除標準：(1)診斷依據不足；(2)病例資料欠缺過多；(3)無法獲取全文。根據納入、排除標準，共獲取文獻26篇，相關病例29例，發表時間為2001-2020年。采用病例資料回顧性分析方法，總結并分析文獻報道的29例及本中心確診的1例伴BCR-FGFR1陽性EMS患者初診時外周血常規、骨髓細胞學、細胞遺傳學、分子生物學等檢查結果及治療過程、預后等資料。隨訪截止時間為所納入文獻發表日期。總生存時間(OS)定義為 EMS診斷確立之日至死亡或隨訪截止時間。

2 結 果

2.1 本院確診的1例伴BCR-FGFR1陽性EMS患者相關資料

患者，男，60歲，2020年2月發現雙側頸部腫物。至外院查血常規顯示：白細胞153.40×109/L，單核細胞13.20×109/L，嗜酸性粒細胞(EOS)1.50×109/L，血紅蛋白96 g/L，血小板101×109/L，遂至本院就診。入院查體：輕度貧血貌。雙側頸根部、下頜區、左側腹股溝區可捫及大小不等的多個腫大淋巴結，最大者約2 cm×3 cm，部分連接成片。右側扁桃體Ⅲ°腫大，表面未見出血及膿點。胸骨無壓痛。肝肋下1橫指，脾肋下2橫指。骨髓細胞學：增生極度活躍；粒系占78.50%，原粒細胞5.50%，EOS 2.00%，嗜堿性粒細胞0.50%；紅系6.00%，形態輕度大小不均；淋巴細胞15.00%；巨核細胞21個/片，血小板散在或小簇分布；堿性磷酸酶(NAP)染色陽性率9.00%，積分9分；考慮CML骨髓象(圖1A)。骨髓病理：骨髓輕度增生，伴B淋巴細胞反應性增生，可見少量T 淋巴母細胞；免疫組織化學(IHC)檢測：CD20(部分+)、髓過氧化物酶(MPO，多數+)、CD235a(部分+)、CD3(個別+)、TDT(少量+)、CD117-、CD7(少量+)，網狀纖維組織染色1+，見圖1B、C。右側扁桃體病理：可見片狀小至中等大小淋巴樣細胞彌漫分布，部分可見小核仁；IHC：CD3+、CD7+、CD79a+、CD99+、TDT(部分+)、Ki-67(70%+)、CD20-、MPO-、CD15-、CD5-、PAX-5-、CD10-。考慮右側扁桃體TLBL/白血病(圖1D～I)。BCR/ABL融合基因基因檢測：未檢測到BCR/ABL1融合基因，檢測到BCR基因數目異常。染色體核型：46,XY,t(8;22)(p11.2;q11.2)平衡易位，見圖2。熒光原位雜交(FISH)檢測到FGFR1基因重排(圖3)。綜合臨床表現及實驗室檢查，最終診斷為伴BCR-FGFR1融合基因陽性的EMS。確診后給予1個療程CHOPE方案(環磷酰胺1.40 g第1天，長春地辛5 mg第1天，表柔比星130 mg第1天，潑尼松90 mg第1～5天，依托泊苷0.10 g 第2～6天)化療。化療后患者全身淋巴結均有不同程度縮小，出院后患者因個人原因未按時返院化療并失訪。

2.2 30例伴BCR-FGFR1陽性EMS患者的臨床特征及診療情況

2.2.1患者基線資料

30例伴BCR-FGFR1陽性EMS患者中，男18例，女12例。年齡8～75歲，中位年齡為55.50歲。30例患者中，可查到初診時外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數的分別有30、30、28例，其中位值分別為52.30×109/L、106.50 g/L、142×109/L。20例患者病歷資料中的外周血EOS中位值為0.80×109/L。19例可查到數據的患者外周血單核細胞中位值為1.60×109/L。30例患者的骨髓細胞學中，28例患者骨髓增生活躍，1例增生減退，1例未描述骨髓增生狀態。可查到數據的28例患者骨髓中原始細胞數的中位值為17%。

2.2.2診斷資料 30例EMS患者的染色體核型分析均提示存在8號和22號染色體融合，其中13例患者所有受檢的細胞均表現為t(8;22)(p11.2;q11.2)；4例患者受檢細胞中部分呈t(8;22)(p11.2;q11.2)，部分呈正常核型；另有13例(43.33%)患者初診時染色體核型即表現為合并有其他異常的復雜核型。27例患者使用FISH技術檢測FGFR1基因重排的結果呈陽性，3例患者未行此項檢查。17例患者通過逆轉錄PCR(RT-PCR)或sequence測序等方式在分子生物學層面明確了BCR及FGFR1的融合位點，另13例患者通過染色體核型分析及FISH等細胞遺傳學檢查明確診斷后未行上述檢查。在30例患者中，有9例是以CML的臨床表現起病，6例是類似急性淋巴細胞白血病(ALL)起病，5例表現為骨髓增殖性腫瘤(MPN)，4例同時表現為ALL及MPN，表現為混合表型急性白血病/淋巴瘤(MPAL)和急性髓系白血病(AML)各有2例，剩余包括本中心新近確診患者在內的2例表現為CML及TLBL同時起病。

A：骨髓細胞學檢查(瑞氏-吉姆薩染色，×1 000)；B、C：骨髓病理學檢查(蘇木素-伊紅染色，×40、×200)；D、E：右側扁桃體病理學檢查(蘇木素-伊紅染色，×200、×40)；F：右側扁桃體腫瘤細胞CD7+(IHC，×100)；G：右側扁桃體腫瘤細胞CD3+(IHC,×200)；H：右側扁桃體腫瘤細胞TDT部分+(IHC，×200)；I：腫瘤細胞Ki-67指數為70%+(IHC，×200)。

圖2 特征性的t(8;22)(p11.2;q11.2)平衡易位(箭頭所指)

圖3 特征性的FGFR1基因重排

2.3 治療及預后分析

30例伴BCR-FGFR1陽性EMS患者中，14例患者接受了移植治療[異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)11例，單倍體造血干細胞移植(hap10-HSCT)2例，臍帶血移植1例]，在截止文獻發表時11例存活，2例患者在疾病進展時接受搶救性移植仍無法逆轉病情而死亡，1例患者移植復發后采用氟噠拉濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子和去甲氧柔紅霉素(FLAG-IDA)化療，但最終因嚴重感染死亡。16例未行移植的患者中8例存活，8例死亡。初診時具有復雜核型異常的13例患者在截止文獻發表時的病死率為53.85%(7/13)，非復雜核型異常組病死率23.53%(4/17)。27例患者可查到的隨訪時間為2～60個月，中位隨訪時間為10個月。其中13例接受移植患者中位OS為22.00個月(2～60個月)，14例未行移植患者中位OS為6.00個月(2～31個月)。13例初診具有復雜核型異常患者中位OS為9.00個月(2～60個月)，14例非復雜核型異常組患者中位OS為16.50個月(2～31個月)。但考慮病例較少且不同文獻報道的隨訪時間差異性較大，未能進行有效的統計學分析。

3 討 論

EMS的定義最早是由MACDONALD等[30]在1995年總結并提出的一類伴有EOS增多和淋巴結腫大的慢性骨髓增殖性腫瘤，多數患者在短時間內進展為AML或淋巴母細胞淋巴瘤/白血病，并具有特異性的染色體8p11易位。EMS的具體發病機制尚未明確，分子學研究顯示位于8號染色體短臂(8p11)上的FGFR1基因發生斷裂重排后，與不同的伙伴基因發生相互易位而產生融合基因。融合基因會以非配體依賴方式介導FGFR1胞內部分二聚化，并持續性地激活酪氨酸激酶活性，導致下游多條信號傳導途徑受到影響，并使細胞異常增殖而最終導致腫瘤的發生[2]。在目前已報道的超過100例EMS病例中，來自不同染色體的伙伴基因與FGFR1大部分以平衡易位的形式產生融合基因，偶有插入易位形式的病例報道[2-3]。目前統計顯示，接近半數的EMS患者檢測出ZNF198-FGFR1融合基因陽性，伴BCR-FGFR1陽性的病例數次之。EMS根據融合基因的不同可表現出不同的起病特點：伴ZNF198-FGFR1陽性EMS常表現為淋巴結腫大和TLBL；伴CEP110-FGFR1陽性EMS常以扁桃體腫大、皮疹、淺表淋巴結及肝脾腫大等表現及類似慢性粒單核細胞性白血病的骨髓象起病；伴FGFR1OP-FGFR1陽性EMS常合并有紅細胞增多；伴MYO18A-FGFR1陽性EMS有外周血白細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞增多及骨髓象類似CML的特點[2,31-33]。伴BCR-FGFR1陽性EMS患者區別于其他類型的部分主要有：(1)發病年齡較大，中位年齡接近60歲；(2)外周血白細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞計數增多及EOS計數降低；(3)骨髓象類似CML；(4)通常不伴有淋巴結腫大[2,10-11]。本中心新近確診的1例伴BCR-FGFR1陽性EMS患者同時具有骨髓象類似CML、扁桃體腫大、淋巴結腫大且淋巴結病理活檢及IHC結果接近TLBL的特點，實屬罕見。

本研究納入的30例患者完善染色體核型分析后均提示存在8號和22號染色體融合，其中17例患者表現為全部或部分受檢細胞染色體發生t(8;22)(p11.2;q11.2)的平衡易位，13例患者合并其他異常的復雜核型。有研究指出，具有復雜核型的伴BCR-FGFR1陽性EMS患者相較于單純發生8號和22號染色體異位的患者進展為急性白血病風險更大，這類患者接受HSCT后也有更大的復發概率[11]。本研究統計后也發現在截止文獻發表時，復雜核型組患者相較非復雜核型組病死率更高(53.85%vs.23.53%)，中位OS更短(9.00個月vs.16.50個月)。EMS患者染色體核型檢測到特異性異常及FISH技術發現FGFR1基因重排即可確診。目前有研究通過RT-PCR或基因測序的方法檢測出BCR-FGFR1融合基因多發生于BCR的4號外顯子和FGFR1的9號外顯子上[6]，但KONISHI等[7]報道，部分患者BCR-FGFR1的融合片段來自BCR的1、2號外顯子和FGFR1的2、3號外顯子之間。更深層次的分子生物學檢測可能會對伴BCR-FGFR1陽性EMS患者的治療和預后提供新的判斷依據。

EMS的預后極差，allo-HSCT是目前公認唯一有效的治療手段，多數未接受移植的患者在起病1年內即因疾病進展而死亡[2,34]。在EMS慢性期時采用羥基脲、干擾素或以Hyper-CVAD為代表的化療可能部分有效但無法達到細胞遺傳學層面的完全緩解，如無序貫移植治療病情多在4～6個月發生進展，而接受移植患者中位OS大于未接受移植組患者(22個月vs. 6個月)。目前關于EMS治療的研究多聚焦在靶向藥物如FGFR1酪氨酸激酶抑制劑上。CHASE等[35]指出Ponatinib可通過抑制FGFRl激酶活性并影響下游通路激活進而抑制細胞增殖、促進細胞凋亡。有研究提取伴BCR-FGFR1陽性EMS患者的原代細胞進行藥物抑制試驗發現，Ponatinib、Dovitinib、Dasatinib均能在不同程度上抑制細胞生長[12]。KHODADOUST等[15]更是通過移植后序貫使用Ponatinib維持治療，成功地使1例伴BCR-FGFR1陽性EMS進展為MPAL的患者持續性地達到完全緩解狀態。此外，目前還有FGFR1-3 激酶抑制劑Pemigatinib、胰島素樣生長因子1受體抑制劑GSK1838705A等藥物應用于EMS患者治療后被證實有效[6,36]。

綜上所述，EMS是一種罕見的伴有EOS增多的血液系統惡性腫瘤，常因其臨床起病表現多變易被誤診為其他疾病。伴BCR-FGFR1陽性EMS患者具有不同于其他類型的起病特點，一旦染色體核型發現特異性的8號和22染色體融合即可確診。EMS患者尤其是伴有復雜核型異常者預后極差且對常規化療不敏感，條件允許時應盡早行allo-HSCT治療。FGFR1酪氨酸激酶抑制劑為不能耐受移植和移植后需行鞏固維持治療的患者提供了一種新的治療選擇。