穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識

門雪嬌，陳瑋琪，許玉園，朱以誠，胡文立，程忻，柏峰，王麗華，毛玲，曲輝，呂佩源，劉軍，孫中武，孫莉，李玉生，吳中亮，吳丹紅，吳波，谷文萍，范玉華，周國鈺，倪俊，高峰0，黃仕雄，曹勇軍，彭丹濤，謝春明，蔡志友，徐運，王伊龍，陸正齊，中國卒中學會腦小血管病分會（*執筆作者）

穿支動脈粥樣硬化病（branch atheromatous disease，BAD）是急性缺血性卒中的常見類型，最早由Caplan[1]于1989年提出，Caplan認為BAD是一個“被忽視的、疏于研究且未被應用的概念”。常見的穿支動脈包括豆紋動脈（lenticulostriate arteries，LSA）、腦橋旁正中動脈（paramedian pontine arteries，PPA）、丘腦膝狀體動脈、脈絡膜前動脈、Heubner’s動脈和丘腦穿通動脈等。BAD占所有缺血性卒中病因的10%～15%，臨床上多表現為以進行性運動功能缺失（progressive motor deficiency，PDM）為主的早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END），多發生在發病48～72 h，臨床預后差[2-3]。傳統影像學很難發現BAD的血管病變，導致臨床上早期診斷困難。基于臨床及頭顱MRI表現，目前臨床研究較多的是發生在LSA和PPA部位的BAD。基于此背景，考慮到BAD的診斷和治療尚缺乏統一標準，中國卒中學會腦小血管病分會成立專家組，結合國內外研究現狀，撰寫本專家共識，以指導BAD的臨床診治。專家組針對LSA和PPA供血區域BAD的發病機制、臨床表現及分類、輔助檢查、診斷及治療進行討論，形成專家共識。

1 發病機制

1.1 血管危險因素

有研究顯示，BAD患者與腦小血管病患者的高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統血管危險因素的發生率相似[4]；但也有研究提示，大血管動脈粥樣硬化斑塊位置與BAD關系密切[5]。BAD的危險因素與大動脈粥樣硬化基本相同，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等[2-3]。目前對于BAD的認識傾向于它與大血管動脈粥樣硬化的關系更密切。

1.2 病理

目前對BAD的病理研究較少。1971年，Fisher和Caplan[6]對兩例病例尸檢發現起源于基底動脈的穿支動脈開口處閉塞，其中一例的病理提示基底動脈粥樣硬化斑塊導致了穿支動脈的閉塞，由于在斑塊內發現了紅細胞，因此推測是斑塊內出血導致了穿支動脈的閉塞；在對另一例病例進行病理研究后，Fisher提出了“交界處斑塊”這一概念，即基底動脈斑塊延伸至穿支動脈開口致血管閉塞。1977年，Fisher[7]報道了一例雙側腦橋梗死的病例，病理發現為穿支動脈開口處的微小夾層導致粥樣硬化斑塊破裂引起臨近穿支動脈閉塞，導致雙側腦橋梗死。2010年，Tatsumi等[8]報道了一例偏側腦橋梗死患者，頭顱MRA顯示基底動脈正常，但病理結果提示基底動脈存在中重度的狹窄，在基底動脈至穿支動脈開口處發現責任血栓，在血栓的纖維斑塊中有巨噬細胞的浸潤。

顱內穿支動脈LSA和PPA皆從其載體動脈垂直發出，由于其主干動脈管徑粗、血流量大、血流速度快、壓力高，以直角形式發出的PPA與LSA較主干動脈明顯變細，這種血流動力學的變化更易損傷血管內皮并促進動脈粥樣硬化的形成，而高血壓、糖尿病等血管危險因素則可加速這個過程的進展。

目前認為，BAD主要發病機制有4種：①載體動脈的粥樣硬化斑塊阻塞穿支動脈的開口，引起BAD的機制是大動脈粥樣硬化；②載體動脈的粥樣硬化斑塊延伸至穿支動脈開口致血管閉塞，引起BAD的斑塊位于責任大動脈和穿支動脈的交界處；③穿支動脈開口處的動脈粥樣硬化斑塊致血管閉塞；④穿支動脈開口處的不穩定斑塊脫落致血管閉塞（圖1）。應用高分辨率MRI血管成像可清晰地顯示責任大動脈斑塊、責任大動脈和穿支動脈交界處斑塊以及穿支動脈開口處斑塊，對BAD的病因進行鑒別。

2 臨床表現

BAD的常見發病年齡在54～75歲之間，男性居多。BAD的臨床表現形式多樣，從癥狀較輕的小卒中、反復發作的TIA，到臨床癥狀嚴重的吞咽困難、偏側肢體完全癱瘓，甚至死亡等。以下分別從穿支動脈的供血區域和臨床表現形式對BAD的臨床特點進行介紹。

2.1 不同供血區域BAD的臨床表現

BAD按照供血區域，分為LSA和PPA病變。LSA（直徑300～840 μm）供血區域的缺血性腦血管病臨床表現常有：偏側運動障礙（發生率高，癥狀較重），偏身感覺障礙，認知功能下降，優勢半球病變可出現失語及精神心理障礙，非優勢半球病變可出現偏側忽視癥等[9]。PPA（直徑200～300 μm）供血區域的缺血性腦血管病臨床表現常有：偏側運動障礙（輕偏癱-完全癱，上肢多重于下肢），構音障礙，偏身感覺障礙，共濟失調，中樞性面癱等癥狀[10]。PPA供血區域較為局限，但該區域腦橋核團與纖維束較為集中，因解剖結構的變化，使得腦橋上、中、下3個部位梗死的臨床表現略有不同，以腦橋下部的臨床表現為重，如出現吞咽困難和偏側肢體完全癱瘓等癥狀。

按照臨床表現，BAD有以下3種形式：①刻板的TIA：典型代表有內囊預警綜合征和腦橋預警綜合征。內囊預警綜合征的臨床表現為反復發作的刻板樣感覺和（或）運動障礙，累及偏側面部、上肢、下肢中的2個及以上部位，包括純運動性偏癱和感覺異常的一組臨床綜合征，無皮層支受累表現，梗死灶多位于內囊[11]；腦橋預警綜合征臨床表現為反復發作的刻板樣感覺和（或）運動障礙、眼肌麻痹及構音障礙等癥狀的一組臨床綜合征[12]。②急性腔隙性腦梗死：臨床表現類似于小血管病所導致的經典腔隙綜合征，如純運動性輕偏癱、共濟失調性輕偏癱、構音障礙-手笨拙綜合征等。③END：文獻報道中，END在BAD患者中的發生率約為17%～75%，表現為急性期出現腦梗死癥狀，隨后出現神經功能惡化，病情進行性加重，甚至偏側肢體全癱[13]。目前對于END的定義尚有爭議，一般定義為發病1周內患者NIHSS評分增加2分及以上，其中運動功能評分增加≥1分[14]。

圖1 穿支動脈粥樣硬化病的病理形式

3 輔助檢查

HR-MRI：包括T1WI、T2WI、質子相、DWI、PWI、SWI、3D TOF MRA、三維快速自旋回波脈沖序列（three-dimensional fast spin echo cube，3D-FSE-Cube）及血管高分辨率增強序列等，對圖像重建后可以清晰顯示血管斑塊的位置、大小及斑塊的成分和穩定性[5，15-16]。有條件的醫院可以對LSA進行MRI全腦管壁成像（whole-brain vessel wall imaging，WBVWI），WB-VWI能對顱內直徑較大的穿支動脈（如LSA）顯影。

血管病變及心臟檢查：對顱內、顱外血管及心臟進行檢查有助于對卒中的病因和發病機制進行鑒定，以進一步選擇治療方法。常用檢查方法包括：TCD對顱內血流、微栓子的監測，TCD發泡試驗排除心肺來源的反常栓子；頸動脈超聲排查顱外頸部血管狹窄及動脈粥樣硬化性斑塊；頭頸部CTA了解血管狹窄程度及排查動脈-動脈栓塞的可能；心臟彩超排查心臟來源的栓子；24～72 h動態心電圖排查心房顫動等心律失常。

實驗室檢查：包括血常規（包括血小板計數）；血脂、糖化血紅蛋白、Hcy、胱抑素C；凝血功能檢查（包括D-二聚體）；排除指標包括風濕免疫及腫瘤指標等。

4 診斷

受限于傳統MRI技術不能清晰顯示穿支動脈，目前BAD采用的診斷標準是基于穿支動脈供血區域及影像學檢查顯示病灶特征的診斷標準。本次專家共識借鑒日本學者Adachi和Takagi[17]在2006年提出的BAD診斷標準，并在此基礎上進行了改進。

LSA區域缺血性卒中：①符合急性缺血性卒中的診斷標準；②DWI顯示相應供血區的梗死灶在水平位累及3個層面及以上；③LSA供血區域為：大部分殼核、蒼白球外側部、尾狀核頭部和體部、內囊前肢、內囊上部和腦室周圍的放射冠（圖2）。

PPA區域缺血性卒中：DWI顯示梗死灶與腦橋腹側的腦表面相連，病灶靠近中線、位于一側且不超過中線（圖3）。

排除標準：①影像學提示責任大血管狹窄≥50%；②影像學提示顱內大動脈、頸外動脈及椎動脈存在可引起動脈-動脈栓塞的不穩定斑塊；③DWI顯示存在皮層梗死、分水嶺梗死及多發腦梗死；④其他明確病因引起的腦梗死，如免疫或感染性血管炎、心源性腦栓塞、脂肪栓塞、血小板和凝血功能異常等。

值得注意的是，近年來出現的WB-VWI技術能清晰地顯示直徑較大的LSA[18-19]。隨著技術的發展，WB-VWI應該能夠進一步顯示更細小的動脈，如PPA在內的其他穿支動脈，這一突破將不斷地更新和改寫BAD的診斷標準。目前這項技術在國內外尚未被廣泛應用。

圖2 豆紋動脈供血區域穿支動脈粥樣硬化病影像表現

圖3 腦橋旁正中動脈供血區域穿支動脈粥樣硬化病影像表現

5 治療

5.1 表現為反復TIA的治療

特異性治療包括改善腦灌注和循環（靜脈溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等）、他汀類及神經保護治療等，但上述治療的療效尚不肯定。

（1）靜脈溶栓：靜脈溶栓是目前恢復腦血流最主要的措施，溶栓藥物包括rt-PA、尿激酶和替奈普酶等，rt-PA和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥。目前認為能有效挽救缺血半暗帶組織的溶栓時間窗為4.5 h內或6 h內。溶栓治療的適應證、禁忌證及注意事項同《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[20]。有研究提示rt-PA在BAD患者癥狀波動期間不能阻止其進展，但可使臨床癥狀暫時改善，并改善3個月預后[21]。單個的病例報道也提示rt-PA對內囊預警綜合征可能有效[22]。

（2）抗血小板治療：盡管目前的研究顯示對于BAD，抗血小板藥物的療效不肯定、有爭議，仍有樣本量較小的病例報道提示抗血小板藥物治療是有效的。中國張猛教授團隊[23]的小樣本研究發現，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班有可能改善BAD患者癥狀波動及3個月預后，但該結果有待于多中心大樣本研究進一步證實。聯合應用抗血小板聚集藥物，如西洛他唑聯合負荷量阿司匹林或西洛他唑聯合負荷量氯吡格雷，療效有可能優于單一抗血小板聚集藥物治療[24]。西洛他唑不僅具有抗血小板聚集作用，還具有擴張小動脈、保護血管內皮等作用，療效有待進一步評估。臨床應用氯吡格雷時，應注意氯吡格雷起效慢及藥物相關基因變異有可能影響藥物療效的問題。

（3）抗凝治療：抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等。抗凝劑應用于心源性卒中外的卒中類型尚有爭議，尚無長程抗凝藥物治療內囊預警綜合征的報道。

（4）他汀類藥物：觀察性研究提示，高強度他汀類藥物可改善急性缺血性卒中患者的預后，但對BAD的療效尚待進一步高質量的隨機對照研究證實。

（5）神經保護藥：理論上，神經保護藥物可改善缺血性卒中患者預后。動物研究顯示神經保護藥物可改善神經功能缺損，但臨床上研究結論尚不一致，療效還有待進一步證實。依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，一項來自日本的研究提示依達拉奉可能對BAD有益[25]。

5.2 表現為急性腔隙性腦梗死的治療

對符合靜脈溶栓標準的急性腔隙性腦梗死患者建議進行rt-PA靜脈溶栓。超過靜脈溶栓時間窗的患者，推薦按氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究中針對小卒中的治療方案進行，具體為：氯吡格雷首劑300 mg，繼以每日75 mg，聯合阿司匹林每日100 mg，應用21 d[26-28]。

5.3 早期神經功能惡化的治療

特異性治療包括改善腦灌注和循環（靜脈溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等）、他汀類藥物及神經保護治療等。

（1）靜脈溶栓：符合靜脈溶栓標準的患者建議進行rt-PA靜脈溶栓。rt-PA可使BAD患者的臨床癥狀暫時改善，其中57.1%的患者在治療后會出現癥狀再次惡化，但3個月預后良好[29]。

（2）抗血小板治療：小樣本研究發現，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班有可能改善BAD患者早期癥狀波動及3個月預后，但研究結果有待于多中心大樣本進一步證實[23]。一組西洛他唑聯合抗血小板藥物的頭對頭對照研究發現，BAD發病早期采用西洛他唑每日200 mg聯合阿司匹林每日100 mg（負荷300 mg）或氯吡格雷每日75 mg（負荷225 mg）聯合治療方案1周后改為任一抗血小板藥物單獨治療，可顯著減少病情進展，且不增加出血風險[30]。這可能與該治療方案一方面能阻止血小板的活化和白色血栓（以血小板/纖維素為主）的進一步形成；另一方面能擴張小動脈，改善微循環有關。

（3）抗凝治療：目前，抗凝劑應用于心源性卒中外的卒中類型尚有爭議，但因BAD動脈硬化的管腔狹窄，容易在血小板黏附管腔后形成紅色血栓，造成病情進展，因此，抗凝治療也被推薦用于治療進展的BAD。藥物包括低分子肝素和阿加曲班等。日本的一項臨床研究提示阿加曲班、阿司匹林和氯吡格雷的三聯應用可以阻止END的發生。這可能與阻止血小板的活化及白色或紅色血栓的進一步形成有關。期待大規模的臨床試驗對上述治療進行驗證[31]。另外，日本一項研究提示阿加曲班聯合西洛他唑和（或）氯吡格雷治療可明顯改善BAD患者的預后[24]。

（4）他汀類藥物：觀察性研究提示他汀類藥物可改善急性缺血性卒中患者預后，但對阻止END的效果尚待高質量隨機對照研究證實。

（5）神經保護藥：同TIA的治療。

專家建議：無論哪一種發病形式的BAD，目前治療方面都缺乏有力的循證醫學證據，有待于進一步臨床研究的證實。建議無論哪一種臨床表現，在早期rt-PA靜脈溶栓的基礎上，盡早完成頭顱MRA+DWI檢查，有條件的進行HR-MRI及增強序列的檢查。對于出現END的患者，專家一致建議在12～24 h內應用替羅非班（靜脈輸注替羅非班0.4 μg·kg-1·min-1持續30 min，后靜脈輸注0.1 μg·kg-1·min-1維持至少24～48 h）；對臨床表現為TIA的患者，多數專家認為應用替羅非班有效，專家建議在出現癥狀時即刻應用替羅非班（靜脈輸注替羅非班0.4 μg·kg-1·min-1持續30 min，后靜脈輸注0.1 μg·kg-1·min-1維持至少24～48 h）。隨后給予基于西洛他唑的雙重抗血小板治療，或西洛他唑聯合抗凝治療。西洛他唑每日200 mg聯合阿司匹林每日100 mg（負荷300 mg）或氯吡格雷每日75 mg（負荷225 mg）聯用至少1周后改為任一抗血小板藥物單獨治療可顯著減緩病情進展，如果無效，可以改用西洛他唑聯合阿加曲班或低分子肝素抗凝治療。

6 康復治療及生活指導

康復治療可以縮短神經功能障礙的時間，所以建議患者在病情穩定后盡早進行康復治療。對伴有肢體癱瘓和吞咽等功能障礙的患者，應早期在專業醫師的指導下進行相應的功能康復訓練。

醫務人員應對患者及親屬進行宣教指導，強調早期預防、早期治療的必要性，合理介紹病情及預后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫務工作者還應在飲食、心理、生活方式及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括戒煙、戒酒，作息規律，清淡飲食，保持健康體重及適量運動等。

7 展望

隨著30多年來的發展及近年來高分辨MRI技術的普及，我們對BAD有了深入了解。一方面，目前較新的WB-VWI技術可以顯示LSA，但還不能顯示其他直徑較小的穿支動脈，如PPA；另一方面，對于臨床BAD患者出現病情進展的機制及治療仍處于研究階段。建議未來開展WB-VWI可視化、多模態技術研發，以推動WB-VWI對其他穿支動脈的顯示；開展多中心、大規模的臨床治療實驗，以改善BAD患者預后。隨著科學技術的不斷進步，相信能不斷地更新和改寫BAD的診斷標準和治療指南。