高尿酸血癥相關腦血管病的研究進展

陸皓璇，馬笑笑，婁昕

在人類和某些靈長類動物的進化過程中，由于尿酸氧化酶基因突變導致尿酸無法被代謝為可溶性的尿素囊，因此尿酸是人類嘌呤的代謝終產物，并且人類尿酸水平比其他的哺乳類動物高。血清尿酸水平受到環境和遺傳等多種因素的影響。外源性攝入果糖、高嘌呤食物等或內源性代謝活躍會增加尿酸的生成，而尿酸在腸道或腎臟的轉運障礙會引起其排泄受阻，尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少會導致高尿酸血癥[1]。正常飲食狀態下，不同時間兩次檢測空腹血尿酸水平，男性＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞360 μmol/L（6 mg/dL）時稱為高尿酸血癥。

隨著生活方式和飲食習慣的改變，高尿酸血癥的患病率在全世界范圍內逐年增加。據研究統計，2015-2016年美國高尿酸血癥的患病率為男性20.2%，女性20.0%[2]。《2017年中國痛風現狀報告白皮書》顯示，我國高尿酸血癥患者人數已高達1.7億。相關研究表明高血尿酸水平與血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化及心血管事件密切相關，同時也有研究表明高尿酸血癥是腦血管疾病發生的危險因素[3-4]。高尿酸血癥與腦血管疾病發生發展的相關機制尚不明確，本文就兩者的關系以及相關機制的研究進展進行綜述，并總結尿酸相關的臨床治療與腦血管病的聯系。

1 高尿酸血癥與卒中

1.1 尿酸與卒中的關系 早期的研究發現高尿酸血癥是卒中的預測因子，但高尿酸血癥與卒中之間的關系存在爭議。一項系統性評價和薈萃分析納入了15項前瞻性隊列研究，隨訪最終結局包括22 571例卒中患者和1 042 358例非卒中患者，分析結果顯示高尿酸血癥與卒中發生風險呈正相關[5]。Bos等[6]隨訪研究發現尿酸是心肌梗死與卒中的重要危險因素，并且在校正其他血管危險因素后尿酸仍然是心腦血管事件發生的危險因素。Tu等[3]隨訪3243例無合并癥（高血壓、糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、肥胖及慢性腎病等）的中國老年人（2009-2013年），結果顯示無合并癥的無癥狀高尿酸血癥患者缺血性卒中或出血性卒中的發生率顯著高于正常血尿酸者，且在高尿酸血癥者及正常血尿酸者中男性和女性卒中的發生率無顯著差異。此外，一項與劑量相關的前瞻性薈萃分析表明血清尿酸水平升高對男性和女性發生卒中的影響大致相同，血清尿酸水平每增加1 mg/L，男性卒中風險增加10%，女性卒中風險增加11%[4]。然而，Zhang等[7]研究發現，血清尿酸水平與卒中的發生沒有顯著的聯系。同時，Jiménez等[8]在一組女性病例對照研究中發現，血尿酸水平不是卒中的獨立危險因素。血清尿酸作為一種抗氧化劑，在神經退行性疾病中起到神經保護作用，但是血清尿酸水平升高能夠激活炎癥反應，具有氧化作用。尿酸與卒中相關研究的結論不一致，但目前越來越多的研究表明血清尿酸水平升高增加了正常人發生卒中的風險[5，9-10]，而不是發揮神經保護作用。

Weir等[11]對3731例急性卒中患者的隨訪發現，較高的血清尿酸水平是卒中患者不良預后的獨立影響因素，同時也增加了患者未來血管事件的發生率。然而，一項回顧性研究發現高尿酸水平對急性卒中患者起保護作用，能降低其早期神經功能惡化的風險[12]。另外一項納入8131例急性卒中患者的系統性評價和薈萃分析結果表明，預后良好的患者血清尿酸水平高于預后不良患者，血清尿酸對急性卒中患者的神經功能轉歸具有保護作用[13]。早期的研究表明血清尿酸水平升高與卒中患者預后不良相關，然而近期更多的研究表明尿酸可通過抗氧化等多種機制改善卒中患者的預后，未來需要更多的臨床及基礎研究進一步明確尿酸與卒中預后的關系及潛在機制。

1.2 機制探索 目前越來越多的學者深入研究尿酸與卒中的潛在機制，但其相關的機制尚不明確，現將研究發現的機制總結歸納如下。

尿酸促進卒中的可能機制有：①尿酸鹽沉積于血管壁，通過Toll樣受體識別，激活含pyrin結構域NOD樣受體家族3（NALP3）炎癥小體，從而促進IL-1β的合成，促進血管炎癥反應。②可溶性尿酸可以介導自由基產生，并起到助氧化劑作用，從而導致血管炎癥反應[14]。③黃嘌呤氧化酶產生氧化應激作用，其與內皮細胞結合使NO失活，從而導致血管損傷；通過血管的炎癥及損傷導致動脈粥樣硬化，從而促進卒中的發生與發展。④高尿酸血癥患者的合并癥主要有肥胖、慢性腎病、高血壓、糖尿病、心臟病等，可能通過其他合并癥促進卒中的發生及帶來不良預后；Chaudhary等[15]研究發現嚴重的高血壓可能是高尿酸血癥和卒中的中間途徑；但在一項配對研究中，校正高血壓等心血管因素后高血尿酸水平與卒中發生風險的關系無統計學差異[8]。

尿酸與卒中呈負相關的可能機制有：①尿酸的抗氧化性保護大腦免受腦缺血影響，因此降低卒中發生風險。②尿酸可通過減少梗死面積、保護血腦屏障完整性和改善神經功能狀況，從而改善缺血性卒中的預后。③尿酸通過激活核因子E2相關因子2（Nrf2）通路以及調節腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）等神經營養因子的表達發揮抗氧化和神經保護作用，從而減少腦部缺血再灌注的氧化應激[16]。④缺血性卒中后，尿酸治療可上調Krüppel樣轉錄因子2（KLF2），減少血管內皮生長因子A（VEGF-A）的表達，從而保護腦內皮細胞功能[17]。

2 高尿酸血癥與腦小血管病

2.1 尿酸與腦小血管病的關系 腦小血管病是指由各種因素影響腦實質內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的臨床、影像、病理綜合征。目前腦小血管病約占所有缺血性卒中病因的1/5，同時是引發癡呆的第二常見病因。腦小血管病的神經影像學特征包括近期小的皮質下梗死、血管源性腔隙、白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。

高尿酸血癥促進血管內皮功能障礙及動脈粥樣硬化，作為心腦血管疾病的獨立危險因素已廣泛被認知。近期尿酸在腦小血管方面的研究逐漸被關注，相關研究表明血清尿酸水平升高會增加腦小血管病的發生風險，引起認知功能下降。Crosta等[18]研究表明血尿酸水平與腔隙性腦梗死呈正相關，并提出血尿酸水平可能是預防腦微梗死的潛在靶點。Shih等[19]研究發現高尿酸血癥與老年男性嚴重的深部腦白質高信號呈正相關；Schretlen等[20]研究表明尿酸水平處于正常范圍高值時也會增加其腦部缺血負荷，在影像上表現為腦白質高信號體積的增加。Vannorsdall等[21]研究發現血清尿酸水平升高者存在腦白質高信號，并通過腦白質高信號這種腦部缺血性改變導致其出現認知功能障礙。Yang等[22]研究表明較高的血清尿酸水平是擴大血管周圍間隙的獨立危險因素。Jeong等[23]研究發現高血清尿酸水平與男性腦微出血的高患病率相關。Verhaaren等[24]研究表明高尿酸血癥與白質萎縮和認知功能下降有關。小血管疾病在腦血管疾病中具有重要作用，會引起認知功能下降、步態及平衡障礙等，高尿酸相關腦小血管病的影像學評估主要依靠腦實質的改變，未來需要更多的影像學研究直接觀測腦小血管功能及結構的異常，進一步探索高尿酸血癥與腦小血管病的病理機制。

2.2 機制探索 高尿酸血癥促進腦小血管病的可能機制有：①尿酸的促氧化和促炎特性使小動脈損傷，從而導致小動脈粥樣硬化。②高尿酸血癥通過損傷血管引起腦組織的慢性缺血，促進其發生脫髓鞘改變，因此出現白質高信號。③小血管壁的通透性增加和血腦屏障的破壞會導致血管周圍間隙的擴大，高尿酸血癥可促進尿酸鹽沉積于小血管壁，直接造成血管內皮的損傷及血腦屏障的破壞，也可通過黃嘌呤氧化酶使NO失活，從而導致血管內皮功能障礙，而微血管壁的結構變化和微血管內皮細胞的障礙可導致組織液滲漏，引流受阻，從而促進血管周圍間隙的擴大[25]。④微出血根據其主要病理類型分為高血壓相關微血管病和腦淀粉樣血管病，血清尿酸通過促進高血壓的發生發展，從而導致了腦部微出血改變[26]。

3 尿酸相關臨床治療與腦血管病的關系

降尿酸治療的藥物包括：①黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇和非布司他；②促進尿酸排泄的藥物：苯溴馬隆；③重組尿酸氧化酶。高尿酸血癥與腦血管病密切相關，高尿酸血癥與腦血管病發生風險及預后的關系不確定。高尿酸血癥者是否需要進行早期干預，發生腦血管病的患者是否需要調整血清尿酸水平等問題存在爭議。Singh等[27]的研究發現老年人早期使用別嘌呤醇可降低卒中發生風險，特別是缺血性卒中，其中的一個機制是別嘌呤醇可以降低血清尿酸水平。Akkineni等[28]的研究發現用別嘌呤醇治療無癥狀高尿酸血癥，降低了血管事件的發生率。高尿酸血癥可通過動脈粥樣硬化引起腦血管病的發生，然而Tanaka等[29]的研究發現無癥狀高尿酸血癥者使用非布司他治療后并不能延緩頸動脈粥樣硬化的進展。高尿酸血癥是心腦血管事件發生的危險因素，但是目前關于無癥狀高尿酸血癥者是否需要早期治療的研究較少，且結論不一致，沒有充分的證據表明降低無癥狀高尿酸血癥者的血清尿酸濃度可有效預防血管事件的發生。

在腦血管病的進展方面，Amaro等[30]的研究結果表明尿酸治療可預防急性卒中患者的早期進展。在腦血管病的預后方面，相關的研究發現急性卒中患者進行尿酸治療可減少梗死進展，同時可改善高血糖患者的預后[31]。另外有研究發現在阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中女性患者中，尿酸治療可延緩其梗死進展[32]。Chamorro等[33]的臨床試驗發現接受靜脈溶栓后再取栓的卒中患者進行尿酸治療是安全的，同時可以改善卒中的預后。然而，一項隨機、雙盲的2b/3期臨床試驗表明，與安慰劑治療相比，在溶栓治療中加入尿酸治療并不能增加卒中患者良好預后的比例[34]。尿酸作為一種內源性抗氧化劑，具有神經保護作用，多項臨床試驗結果表明急性卒中患者尿酸治療可延緩患者梗死進展及改善其預后，但也有研究表明尿酸治療不能改善卒中患者的預后，因此還需要更多的臨床試驗來探索卒中患者尿酸治療的作用。

綜上所述，高尿酸血癥與卒中、腦小血管病等腦血管病密切相關，大部分的研究表明尿酸升高增加了腦血管病的發生風險。在臨床治療方面，高尿酸血癥是否需要早期干預，以及尿酸治療對腦血管病患者的疾病發展與預后是否有益，還需要大樣本的臨床隨機對照試驗進一步探索研究。

【點睛】高尿酸血癥與卒中發生及預后相關研究的結論存在爭議，更多的研究傾向高尿酸血癥增加了卒中發生風險，而在卒中患者預后方面，近期研究表明尿酸水平的升高可改善其預后，主要得益于尿酸的抗氧化及神經保護作用等。