卒中恢復期甲狀腺激素水平與認知功能的相關性研究

李紅，馬將，史萬英，陶曉琳，張俊，梅浩男，楊磊，郭爭榮

卒中發生后有20%～80%的患者伴有不同程度的認知功能損害[1-2]，嚴重影響生命質量，因此，早期探究卒中后認知功能的影響因素對于患者認知功能恢復和預后具有重要意義。卒中后影響認知功能的因素較多，研究認為卒中導致的神經功能損害將直接影響患者認知功能[3]，并且卒中后常引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，使甲狀腺激素中三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平發生異常，并可能影響患者認知功能[4-8]。本研究旨在分析卒中恢復期患者甲狀腺激素水平與認知功能的相關性，探討潛在的可能影響認知功能的臨床預測指標，為認知功能康復提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續納入2018年12月-2020年1月于石家莊市人民醫院康復醫學科收治的卒中恢復期患者為研究對象。本研究通過石家莊市人民醫院倫理委員會批準（批準文號：2020034），患者或家屬均簽署知情同意書。納入標準：①年齡＞50歲；②受教育年限≥8年；③符合全國第4屆腦血管病會議中修訂的診斷標準[9]，經CT或MRI證實；④卒中發病2周至6個月，且生命體征平穩；⑤首次發病，為單側半球病灶，包括腦梗死和腦出血。排除標準：①蛛網膜下腔出血和TIA；②合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；③重度精神、心理、視覺、聽理解障礙及失語；④既往有甲狀腺疾病；⑤昏迷、意識不清、癡呆及卒中前有認知功能損害；⑥合并嚴重感染；⑦長期服用糖皮質激素或胺碘酮藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 采集基線資料 記錄患者的基線資料，包括人口學信息（年齡、性別、受教育程度）、既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒）、入院NIHSS評分、卒中類型、病灶側別及卒中病程。吸煙定義為每天吸煙1支以上，連續或累計6個月以上；飲酒定義為每周至少飲酒1次，連續或累計6個月以上[10]。

1.2.2 分組方法 入院時由康復科醫師對患者認知功能進行評估。根據患者是否存在認知功能損害分為認知功能損害組和無認知功能損害組。患者認知功能評估采用MMSE，MMSE包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間結構7個方面，共30道題，每題1分，共計30分，評分越高代表認知功能越好；MMSE以文盲≤17分、小學文化≤20分、中學文化≤22分，大學或以上文化≤23分評定為認知功能損害[11]。

1.2.3 血液學指標檢測 所有患者入院第二天清晨空腹、安靜狀態下采集肘靜脈血，將血液樣本在室溫下靜置30 min以上，以3000 r/min離心10 min后分離血清，采用全自動免疫分析儀及甲狀腺激素檢測試劑檢測T3、甲狀腺素（thyroxin，T4）、FT3、游離甲狀腺素（free thyroxin，FT4）及促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布的以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗進行組間差異比較。采用多元線性回歸分析卒中恢復期患者甲狀腺激素各項指標水平與MMSE評分之間的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 卒中恢復期患者甲狀腺激素水平與MMSE評分的多元線性回歸分析

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 最終納入210例患者，平均年齡59.97±7.12歲，男性138例（65.7%），其中認知功能損害組146例，無認知功能損害組64例，卒中恢復期認知功能損害的發生率為69.52%。認知功能損害組年齡、入院NIHSS評分均高于無認知功能損害組，T3、FT3水平均低于無認知功能損害組，差異有統計學意義。兩組患者性別、受教育程度、既往史、卒中類型、病灶側別、卒中病程等指標比較，差異均無統計學意義（表1）。

2.2 卒中恢復期患者甲狀腺激素水平與MMSE評分的多元線性回歸分析 多元線性回歸分析結果顯示，卒中恢復期患者血清T3、FT3水平與MMSE評分呈正相關（β=0.389，P＜0.001；β=0.237，P=0.014）（表2）。

3 討論

與無認知功能損害的卒中患者相比，伴有認知功能損害的卒中患者發生癡呆的概率將增加4～12倍，并且預后較差，給患者家庭和社會帶來沉重負擔[12-13]。卒中導致神經功能受損可直接損害患者認知功能[14]，同時，卒中還可導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸紊亂，引起甲狀腺激素水平異常而進一步影響認知功能[4-5]。甲狀腺激素作為中樞神經系統重要的神經遞質，在腦組織的發育、分化等過程中具有重要作用[15]。部分研究表明針對卒中急性期患者，甲狀腺激素水平異常可反映不同類型腦血管病的嚴重程度[3，16]，是輔助診斷及判斷預后的重要指標之一[17]，卒中患者認知功能損害可能與T3、FT3水平降低有關[18]。血管性癡呆患者與非血管性癡呆患者認知功能均與甲狀腺激素水平異常密切相關，血清T3、FT3、FT4總水平越低，則發生認知功能障礙的風險越高[7-8，19]。

本研究結果顯示，卒中恢復期伴有認知功能損害患者的年齡和NIHSS評分均高于無認知功能損害組，且T3、FT3水平低于無認知功能損害組；患者血清T3、FT3水平與MMSE評分呈正相關，提示在正常值范圍內，T3、FT3水平越低則認知功能損害越重。分析原因可能是卒中作為臨床應激事件，一方面使下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，直接導致T3、FT3水平降低；另一方面可破壞血腦屏障，減少上皮細胞的有機陰離子轉運多肽水平，引起腦內T3下降[3]。相關研究發現T3對神經系統的生物學作用高于T4[4，20-21]，且T3水平降低將影響患者腦部血供、能量代謝及信號傳導，導致彌漫性神經功能障礙，引起認知損害[12，22-23]。此外，大腦皮質、海馬等區域損害將直接影響認知功能，而這些區域也是腦內甲狀腺激素發揮生物學作用的主要區域，這些區域的損傷可能抑制甲狀腺激素生物學作用的發揮，進一步加重認知功能損害。

綜上所述，卒中恢復期患者認知功能損害的發生率較高，且與甲狀腺激素T3、FT3降低有關。因此，在卒中恢復期應常規檢測甲狀腺激素水平，并積極關注認知功能，盡早給予患者全面的認知康復治療措施。本研究尚存在以下局限性：①本研究樣本量較小，需擴大樣本量深入探究認知功能與甲狀腺激素水平的相關性；②本研究只應用MMSE初步評估患者認知功能，不能全面反映具體認知損害情況；③本研究為橫斷面研究，未對納入人群進行干預和隨訪。因此，未來需進行大樣本的前瞻性研究，進一步探究卒中恢復期患者認知功能與甲狀腺激素水平的相關性。

【點睛】本研究結果顯示，卒中恢復期患者血清T3、FT3水平與其認知功能存在關聯，即患者T3、FT3水平越低，認知功能損害越重。