鼻咽癌原發腫瘤MRI?DWI聯合體積預測鼻咽部放化療近期療效

方楠 張俊安 孫俊旗 張相國 陳冬平 鄭露 鄧穎 楊展昕 董恩來 齊斌

1廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放療科（廣州510095）；汕頭大學附屬粵北人民醫院2影像科，3放療科（廣東韶關512026）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是鼻咽部最常見的惡性腫瘤。放化療是鼻咽癌患者的標準治療，即使是局部晚期的鼻咽癌患者，經治療后3年總生存率也可達90%以上［1］。隨著生存率的延長，與放化療劑量相關的不良反應也引起更多關注。因此，為給鼻咽癌后續治療劑量的調整提供依據，對早期療效準確預測十分重要。

除TNM分期外，目前已有多種因素被證明與鼻咽癌的遠期預后相關，包括血漿EB病毒拷貝數、ABO血型以及某些基因的表達等［2-4］，但以上因素無法反應腫瘤的治療敏感程度及近期療效。作為MRI的一種功能成像技術，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）通過測量組織中表觀彌散系數（ADC值）反應其中水分子擴散能力。以往將這一技術用于鼻咽癌治療敏感性預測的研究認為治療有效者的治療前ADC值高于療效欠佳者［5］，而近幾年的研究卻得出了相反的結論［6］。因此，有必要對DWI的近期療效預測效能進行進一步探討。另外，鼻咽部腫瘤體積在鼻咽癌中被證實與預后呈負相關，治療前腫瘤體積是鼻咽癌放療后腫瘤無殘留的獨立預后因素［7］。

盡管治療前腫瘤ADC值和體積在鼻咽癌近期療效預測中都分別顯示出了較好的能力，但目前尚未見將二者聯合用于預測鼻咽癌放化療療效的報道。因此，本研究利用鼻咽癌原發腫瘤MRI?DWI聯合體積在治療前對鼻咽部療效進行更準確的預測。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究是病例對照研究。選取2020年1-7月期間在廣州市廣州醫科大學附屬腫瘤醫院及韶關市汕頭大學附屬粵北人民醫院行根治性治療的鼻咽癌病例作為研究對象。所有病例均在治療前1周內接受鼻咽+頸部MRI?DWI、電子鼻咽鏡及常規基線檢查。入組標準：（1）病理組織學確診為鼻咽癌；（2）臨床分期Ⅱ-ⅣA期（AJCC8th）；（3）年齡>18歲；（4）KPS≥70，無合并嚴重心肺疾病及肝腎功能異常；（5）首次MRI?DWI掃描前未經任何抗腫瘤治療；（6）MRI顯示鼻咽部病灶>0.5 cm。

1.2 ADC值測量MRI?DWI檢查由2臺磁共振掃描儀完成，分別是GE Hdxt 1.5T和Philips Achieva 1.5T。DWI序列掃描參數：TR：4 000 ms，TE：80 ms，層厚：5.0 mm，層間距：1.0 mm，矩陣：128×128，采集次數：2次，b值：0、800 mm2/s。在后處理工作站上完成ADC值測量：選取鼻咽部腫瘤病灶顯示最大的2個層面的ADC圖，避開出血、壞死及顱底骨質區，手工繪制腫瘤感興趣區（ROI），每個層面重復測量3次共6次，取6次測量平均值為最終ADC值（avg ADC）。

1.3 腫瘤體積測量將治療前MR圖像中橫斷面增強序列導入放療計劃系統，逐層勾畫單純鼻咽部原發病灶（GTVnx）及包含咽后淋巴結（retropha?ryngeal lymph nodes，RLN）后的鼻咽部原發病灶（GTVnx+RLN）。通過系統自動重建3D圖像得出腫瘤體積。

1.4 治療方案放療：放療技術包括3D?CRT、IMRT及VMAT，靶區依據國際輻射單位和測量委員會（ICRU）50和62號報告確定，鼻咽部GTV為大體腫瘤靶區，經體格檢查、影像學檢查確定，劑量為68～72 Gy。化療：誘導化療方案為鉑類（順鉑/奈達鉑）聯合化療，包括鉑類+多西他賽、鉑類+紫杉醇、鉑類+多西他賽+氟尿嘧啶、鉑類+氟尿嘧啶、鉑類+吉西他濱、鉑類+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶。同期化療藥物為單藥順鉑/奈達鉑。誘導化療及同期化療頻率均為每3周1次。其他治療：部分患者于放療期間接受尼妥珠單抗靶向治療，每周1次。

1.5 療效評價療效評價在治療結束后3個月左右進行，由2名放射科醫師分別對病例的鼻咽部病灶進行評估，工作經驗分別為3年和30年。結論不一致處經協商后取得一致。評價標準參考RECIST 1.1：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）和疾病穩定（SD）。根據評估結果將病例分為CR組和非完全緩解（非CR）組，后者包括：PR、PD和SD。

1.6 統計學方法采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。計數數據比較使用χ2檢驗；計量數據進行正態性檢驗，符合正態分布數據比較采用獨立樣本t檢驗，表示為均值±標準差，不符合正態分布數據比較采用Mann?WhitneyU檢驗，表示為中位數和四分位數。多因素logistics回歸進行CR的危險因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。ROC曲線及Nomogram的構建采用R語言。

2 結果

2.1 臨床資料2020年1?7月期間，收集鼻咽癌病例共94例，兩組一般臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療結果療效評價距離治療結束范圍87～123 d，中位時間為92 d。63例（67%）病例療效評價為CR，31例（33%）非CR的患者中，PR者29例，PD者2例。兩組治療方案差異無統計學意義（P>0.05），見表1。病例圖像見圖1。

2.3 Avg ADC及GTVnx、GTVnx+RLNCR組avg ADC、GTVnx、GTVnx+RLN比非CR組更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。多因素logistics回歸分析顯示，avg ADC、GTVnx+RLN是CR的危險因素（P<0.05）。

2.4 ROC曲線Avg ADC的AUC為0.656（95%CI：0.529～0.784），當截斷值為0.894×10-3m2/s時，敏感度、特異度分別為0.452、0.873；GTVnx的AUC為0.678（95%CI：0.554～0.801），截斷值為17.856 mL時，敏感度、特異度分別為0.484、0.873；GTVnx+RLN的AUC為0.699（95%CI：0.581～0.817），截斷值為13.075mL時，敏感度、特異度分別為0.742、0.619。GTVnx+RLN的AUC優于GTVnx，avg ADC、GTVnx+RLN聯 合AUC為0.772（95%CI：0.663～0.878）。見圖2。

表1 CR組和非CR組臨床資料及治療方案比較Tab.1 Comparison of clinical data and treatment plan between CR group and non?CR group

表2 CR組和非CR組Avg ADC、GTVnx及GTVnx+RLN比較Tab.2 Comparison of AVG ADC，GTVNX and GTVNX+RLN between CR group and non?CR groupM（P25，P75）

2.5 Nomogram的構建將avg ADC、GTVnx+RLN納入構建nomogram圖，列線圖（圖3A）；C指數為0.770。預測模型校準曲線（圖3B）也反應出該模型的預測情況與實際發生情況具有良好的一致性。

3 討論

本研究是首次將原發腫瘤ADC值聯合體積用于鼻咽癌鼻咽部近期療效預測的研究，發現當治療前avg ADC值聯合GTVnx+RLN時，對放化療療效具有良好的預測能力。

圖1 39歲男性患者T1W1圖像Fig.1 T1W1 image of a 39?year?old male patient

DWI可用于觀察組織中的布朗運動，即水分子微觀隨機運動，其測量的ADC值則顯示了機體不同組織中布朗運動的程度。腫瘤細胞生長失控，其組織密度高引起水分子擴散受限，ADC值較正常組織低［8］，因此ADC值一定程度地反應了腫瘤的增殖程度，而增殖活躍的組織對放化療更為敏感［9］。早年有研究將此技術應用于頭頸部鱗狀細胞癌放化療敏感性的預測，發現治療前ADC值較低者療效更佳［10］；鼻咽癌方面，郭煒等［11］利用治療前DWI對鼻咽癌患者進行誘導化療敏感性的預測，結果顯示CR患者化療前ADC值為（0.73±0.03）×10-3m2/s；非CR患者化療前ADC值為（0.81±0.07）×10-3m2/s。CR患者ADC值更低（P<0.05），與本研究結論一致。但在ZHENG等［12］的研究中，ADC值在治療有效組更高（P<0.05）。這一差異可能系因ADC值的測量受參數設置、ROI的選取等多種因素影響，且腫瘤的治療敏感性也與多種因素有關。腫瘤體積在鼻咽癌的研究中也被證實：較大的GTV與預后不良相關［7］。本研究同樣驗證了這一結論，可能是由于放化療的敏感性與腫瘤細胞乏氧有關，在體積較大的腫瘤中，乏氧細胞的占比更高［9］，因此對治療的敏感性較差。

圖2 avg ADC、GTVnx、GTVnx+RLN和聯合預測療效的ROC曲線Fig.2 The ROC curve of AVG ADC，GTVNX，GTVNX+RLN and the combination predicted the efficacy

本研究結果中，治療前avg ADC值及GTVnx+RLN都是CR的危險因素，二者數值越低，越容易CR。當avg ADC值、GTVnx+RLN的截斷值分別為0.894×10-3m2/s、13.075 mL時，對療效的預測性最好。另外，RLN毗鄰鼻咽組織，其受侵與鼻咽癌預后不良相關［13］，而RLN受侵通常被歸為N分期，對于是否該將RLN轉移歸為鼻咽部GTV值得探討。在本研究結果中，GTVnx不是CR的危險因素，其AUC也小于GTVnx+RLN，因此，本研究更推薦將GTVnx+RLN用于代表鼻咽癌的鼻咽部原發腫瘤體積。Avg ADC值與GTVnx+RLN聯合后的AUC為0.772，比二者單獨對CR的預測能力更強。

圖3 Nomogram圖Fig.3 Nomogram

本研究得到的列線圖可對不同的患者進行個體化的評估。當avg ADC值與GTVnx+RLN聯合時，C指數為0.770。由此可以得出，對于以上兩種指標較低的患者來說，放化療后達到CR的概率較高，或許可適當對此類患者進行治療上的減量。

本研究存在一定的局限性，首先，這是一項觀察性研究，未對病例的診療過程進行干預，因此對于其他與鼻咽癌預后相關的高危因素未能進行全面收集；其次，ADC值受儀器參數設置的影響，對于MR掃描參數不同的其他機構來說，本研究得到的數據可能難以完全適用。最后，由于入組病例數所限，本研究未設立驗證組，得出的結論未能進行驗證。下一步研究將繼續納入驗證隊列，對本研究得出的數據進行進一步的驗證。總之，本研究的初步結論為利用治療前鼻咽癌原發腫瘤MRI?DWI聯合體積可以預測鼻咽部放化療近期療效。