老年新型冠狀病毒肺炎患者心肌損傷標志物與NT?proBNP對臨床結局的預測價值

余志華 余浩 祝煒 周軍 李佐民 賀立群 鄭瓊莉 柯于鶴 魏力

武漢市第一醫院心血管內科（武漢430022）

薈萃分析顯示，≥60歲的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus infectious disease 2019，COVID?19）患者病死率高達20%［1-2］。臨床研究發現，年齡是影響COVID?19患者預后的重要因素之一［3-4］。另有臨床觀察發現，COVID?19患者的全因病死率約2.3%［5］，而合并心肌損傷病死率可升高至59.6%［6］。

老年COVID?19患者常合并心血管疾病，心肌損傷、心功能下降是否對預后者影響，目前缺乏相關研究數據。本研究≥75歲COVID?19患者心肌損傷及心功能情況進行檢測，并評估心肌損傷標志物及氨基末端腦鈉肽前體（N?terminal pro?brain natriuretic peptide，NT?proBNP）對預后的預測價值，從而為臨床篩查高危患者和積極干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取武漢市第一醫院2020年2月12-19日接收從各個社區及其他醫療機構轉來確診為COVID?19患者共1 077例，將其中141例≥75歲的COVID?19患者納入研究。根據臨床結局將患者分為出院組（n=123）和死亡組（n=18）此研究通過倫理審核（武衛一院倫審［2020］8號），并取得患者或家屬的口頭同意。

1.2 診斷標準COVID?19診斷依據國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第六版）［7］中的標準。

1.3 觀察指標根據電子病歷資料，收集患者入院后24 h內血常規、生化等指標，并收集乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transferase，AST）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase?MB，CK?MB）、超敏肌鈣蛋白I（high sensitivity troponin I，hs?TnI）、NT?proBNP作為分析指標。hs?TnI升高標準為>26 ng/L，CK?MB升高標準為>24 IU/L；NT?proBNP升高標準為>1 800 ng/L；同時收集患者入院時生命體征、臨床癥狀以及既往病史。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0進行統計分析。計量資料不符合正態分布，以中位數和四分位數表示，比較采用Mann?WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標在新型冠狀病毒感染中預測患者死亡的診斷性能。統計分析采用SPSS 24.0完成，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組COVID?19患者一般臨床資料比較141例≥75歲COVID?19患者中位年齡81歲，其中男57例（40.4%），女84例（59.6%）。住院期間死亡18例（12.8%），其中男11例（61.1%），女7例（38.9%）。與出院患者比較，死亡組年齡更大，且入院時體溫>37.3℃、收縮壓≤90 mmHg及指脈氧≤90%的比例更高（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者實驗室檢測指標比較與出院組比較，死亡組在白細胞總數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、血小板及C反應蛋白等方面異常比例更高（P<0.05）。另外，死亡組LDH>250 IU/L、hs?TnI>26 ng/L、NT?proBNP>1 800 ng/L的比例高于出院組（P<0.05），而且死亡組患者的LDH、AST、CK、hs?TnI及NT?proBNP血清濃度與出院組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 心肌損傷標志物ROC曲線分析結果對LDH、hs?TnI、NT?proBNP、CK及AST等指標進行ROC曲線分析，NT?proBNP的ROC曲線下面積最大（0.94），當NT?proBNP取值1 025 ng/L時，其陽性預測值為94.40%，陰性預測值為89.40%。見圖1、表3。

圖1 LDH、hs?TnI、NT?proBNP、CK及AST的ROC曲線分析圖Fig.1 ROC curve of LDH，hs?TnI，NT?proBNP，CK and AST

3 討論

目前臨床觀察發現，老年COVID?19患者病死率更高［8］，其原因可能與老年患者合并癥多相關。本研究發現≥75歲COVID?19患者病死率為12.8%，且76.6%的患者存在合并癥。同時發現，死亡組hsTnI、LDH、NT?proBNP水平異常患者所占比例均高于出院組。CHEN等［9］收集COVID?19死亡患者和康復患者的臨床數據，發現死亡和康復患者CK、LDH、hsTnI平均濃度均存在較大差異。李伶芝等［10］研究發現COVID?19危重癥患者中有43例（38.1%）出現心肌損傷，有50例（44.2%）死亡。死亡患者往往高齡（>70歲），合并高血壓及冠心病等心血管基礎疾病的比例比出院組更高。以上結果提示心肌損傷標志物升高可能是COVID?19患者不良預后的危險因素和預測指標。

心肌損傷在COVID?19患者中較為常見，與院內死亡風險明顯增加相關［11］。目前研究認為，新型冠狀病毒導致心肌損傷的可能機制［12-13］：（1）病毒直接侵襲心肌。LIU等［14］報道1例COVID?19患者并發暴發性心肌炎，提示病毒可以通過ACE2直接攻擊心肌細胞。（2）炎癥反應，細胞因子風暴所致。WU等［15］研究發現hs?TnI、CK?MB、IL?6、C反應蛋白、降鈣素原升高，與淋巴細胞計數、CD4+/CD8+比例降低相關，提示COVID?19通過炎癥反應及細胞因子風暴影響心臟。易春峰等［16］發現，COVID?19患者心肌損傷指標hs?TnI與CRP、PCT呈正相關，且心肌損傷嚴重程度與炎癥反應密切相關。XU等［17］進行微創病理檢查發現，心肌可見炎癥細胞浸潤。本研究中，死亡組患者白細胞總數、中性粒細胞以及C反應蛋白明顯升高；而淋巴細胞計數低于出院組，也提示心肌損傷與炎癥反應有關。（3）凝血功能紊亂所致心肌缺血壞死。ZHANG等［18］發現COVID?19患者同時存在凝血功能紊亂及抗心磷脂抗體，導致多發器官栓塞、梗死。因此，不排除COVID?19患者因凝血功能紊亂引起冠狀動脈栓塞從而導致心肌損傷。另有研究［19］顯示，危重癥COVID?19患者出現炎癥因子風暴，可促進血栓形成和心臟損傷。

表1 兩組患者基線臨床特征比較Tab.1 Clinical characteristics on admission of patients in the discharged and death groups M（P25，P75）

本研究發現NT?proBNP對于老年COVID?19患者臨床結局具有一定的預測價值。這與LAIA等［20］的研究一致，入院時NT?proBNP水平>2 598 pg/mL與COVID?19患者30 d病死率相關。其機制可能因為腦鈉肽在各種肺部疾病所致的肺動脈高壓中也可濃度升高［21］，而COVID?19導致心肌損傷后，對心功能造成影響，從而也會引發NT?proBNP升高。

表2 兩組患者臨床生化指標比較Tab.2 Laboratory findings on admission in the discharged and death groups M（P25，P75）

表3 LDH、hs?TnI、NT?proBNP、CK及AST曲線下面積及預測價值Tab.3 Area under curve and prediction value

當然本研究還存在很多不足，此研究為單中心回顧性分析，納入的病例量較少；此外，患者從發病到入院的中位數時間為10 d，可能存在一過性肌鈣蛋白升高的患者因沒能及時采集到標本而低估心肌損傷的發生；其次，本研究沒有動態觀察心肌標志物的變化，從而更加準確的顯示病毒對心肌損傷的特征。

綜上所述，本研究證實在≥75歲老年COVID?19肺炎患者，LDH、hs?TnI及NT?proBNP升高都是重要的死亡危險因素，同時發現NT?proBNP可能在預測患者死亡方面具有一定的價值。嚴密觀察患者這些標志物的變化，對指導老年COVID?19患者的治療、改善預后有一定幫助。