TWEAK、NT-proBNP表達情況和ADO指數與COPD患者生存狀況的關系分析①

陸燕芳 張劍鋒（蘇州市第九人民醫院呼吸與危重癥醫學科，蘇州 215200）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）是以氣流阻塞為主要特征的呼吸系統疾病，疾病的發生與吸煙、空氣污染、病原菌等長期干擾有關，治療不及時往往容易出現肺氣腫、急性加重等癥狀，最終導致肺心病、呼吸衰竭，甚至死亡［1-2］。臨床統計數據顯示我國每年COPD患者死亡人數可達100萬，因此提前診斷、及時治療及準確評估不良預后風險對于改善治療效果和預后情況至關重要［3］。N末端腦鈉肽前體（Nterminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心血管系統常用的血清標志物，越來越多的研究發現，隨著COPD患者疾病進展，外周血的NTproBNP水平呈增加趨勢［4］。腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子（TWEAK）可通過與其受體特異性結合而刺激支氣管上皮細胞產生大量炎癥因子，從而加重氣道炎癥反應，加快疾病進展［5］。ADO指數由年齡、呼吸困難程度和氣流受限程度組成，可有效評估患者疾病嚴重程度。研究發現ADO指數與COPD患者生活質量存在相關性［6］。TWEAK、NT-proBNP、ADO指數均已被用于COPD的診斷或進展評估，但對于其與預后關系的文獻報道并不多見。本文將通過實例進一步探討，旨在為臨床治療、護理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 選取我院2016年5月至2017年12月期間收治的106例COPD患者為研究對象，年齡60～85歲。納入標準：①均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組2013年頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中關于COPD的診斷標準［7］。②伴隨咳嗽、咳痰、氣促等癥狀，且持續時間超過2周；③年齡超過60周歲，病歷資料完整。排除標準：①造血系統疾病，自身免疫性疾病，精神類疾病；②間質性肺疾病、慢性支氣管炎、肺結核、支氣管哮喘和擴張等呼吸道疾病；③心、腎、肝等重要臟器功能障礙，惡性腫瘤。患者及家屬均簽署知情同意書，本次研究已獲得蘇州市第九人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 病歷資料主要包括以下方面：性別、年齡、病程、體質指數、伴隨疾病、血氣指標。收集所有研究對象的相關資料，并對資料的保密性負責。

1.2.2 血漿TWEAK、NT-proBNP水平檢測 患者入組后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，EDTA抗凝，3 000 r/min離心10 min，取上清保存于-20℃待測。ELISA法測定血漿TWEAK、NT-proBNP水平，酶標儀檢測波長450 nm處吸光度值，以吸光度值為縱坐標，濃度為橫坐標繪制標準曲線，根據樣本實測吸光度值換算成濃度，檢測試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.2.3 ADO指數評分［6］由年齡（0～5分）、呼吸困難程度（0～3分）及氣流受限程度（0～2分）組成。采用FEV1占預計值百分比評估患者氣流受限程度，改良版英國醫學研究理事會呼吸困難指數評估患者呼吸困難程度，總分為1～10分。

1.3 統計學分析 所有數據采用SPSS19.0統計軟件進行分析，計數資料以例數（百分數）的形式表示，統計分析采用卡方檢驗；符合正態分布的數據的計量資料采用±s表示，采用獨立樣本t檢驗，FEV1符合正偏態分布，以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。指標間相關性評估采用Pearson相關性分析。單因素分析存在統計學意義的因素則納入多因素Logistic回歸分析，繪制生存曲線，組間生存率比較采用log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較 隨訪2年死亡人數為25例（23.58%）。兩組患者病程、血漿TWEAK和NTproBNP水平及ADO指數評分差異顯著，其中死亡組患者各指標水平均明顯高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）。而年齡、性別、體質指數等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline information

2.2 COPD患者預后危險因素的相關分析 以是否發生死亡（是=1，否=0）為因變量，以病程、血漿TWEAK和NT-proBNP水平及ADO指數評分為自變量，其中以各自變量的中位值為臨界值，將患者分為高水平、低水平組，設高水平=1，低水平=0，進行Logistic回歸分析，研究顯示病程、血漿TWEAK和NT-proBNP水平及ADO指數評分是影響COPD患者生存情況的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 患者生存影響因素多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of influencing factors of patient survival

2.3 血漿TWEAK和NT-proBNP水平 與ADO指數評分的相關性Pearson相關性分析顯示血漿NTproBNP、TWEAK水平與ADO指數呈正相關（r=0.613，0.684；P＜0.001），見圖1、2。

圖1 血漿NT-proBNP與ADO指數評分的相關性Fig.1 Correlation between plasma NT-proBNP and ADO index score

圖2 血漿TWEAK與ADO指數評分的相關性Fig.2 Correlation between plasma TWEAK and ADO in-dex score

2.4 不同水平患者生存情況比較 血漿TWEAK、NT-proBNP高表達水平患者的死亡率明顯高于低表達組，高ADO指數評分患者的死亡率明顯高于低評分組，log-rank檢驗顯示兩組患者生存率差異顯著，見表3、圖3～5。

表3 不同水平患者生存情況比較（例/%）Tab.3 Comparison of survival of patients at different levels（n/%）

圖3 不同血漿TWEAK水平患者生存曲線Fig.3 Survival curve of patients with different plasma TWEAK levels

圖4 不同血漿NT-proBNP水平患者生存曲線Fig.4 Survival curve of patients with different plasma NT-proBNP levels

圖5 不同ADO指數評分患者生存曲線Fig.5 Survival curve of patients with different ADO in-dex scores

3 討論

COPD具有反復發作、進行性發展等特點，持續性的氣流受限可導致二氧化碳潴留、炎癥介質外溢等，進而引起氣道結構病變、功能受損，如換氣功能降低、呼吸肌疲勞等，嚴重影響患者的生活質量和生命安全［8-9］。準確、科學、系統地評估病情和預后是防治中的重要問題，可為合理治療及有效預防不良預后提供參考依據。TWEAK、NT-proBNP、ADO指數均與COPD的發生、發展密切相關，隨著COPD患者疾病嚴重程度增加，繼發性損傷心肌細胞和降低心肌細胞順應性，從而刺激心室內壁細胞大量分泌NT-proBNP，導致COPD患者外周血NT-proBNP水平處于高表達狀態［10］。TWEAK主要來源于活化的T細胞、單核-巨噬細胞等免疫細胞，作為多功能炎癥因子，可調控血管生成、炎癥反應，引發肺組織炎癥損傷，促進肺損傷、支氣管哮喘等肺病的發生、發展［11］。本研究發現，死亡組患者各外周血NT-proBNP、TWEAK水平均明顯高于存活組；Logis?tic回歸分析顯示，NT-proBNP、TWEAK是影響患者生存情況的危險因素。梁永鋒等［12］研究發現COPD患者血漿中TWEAK水平明顯升高，且與BODE指數、肺功能呈正相關性，表明TWEAK可作為COPD病情進展和預后的良好評價指標，與本次研究結果相近。TWEAK可介導炎癥反應過程，如刺激人支氣管上皮細胞釋放白細胞介素，引發、加重氣道炎癥，從而損傷肺功能，李俊紅等［13］認為TWEAK通過激活核因子-κB誘導細胞增殖，促進支氣管哮喘的發生發展。ADRISH等［14］研究發現NT-proBNP作為COPD患者急性加重的獨立危險因素，血漿水平超過200 pmol/L時，患者30 d的死亡率明顯增加，而本次研究發現高NT-proBNP水平患者的死亡率明顯高于低NT-proBNP水平患者，表明其可作為老年COPD患者死亡的獨立危險因素，用于評估2年內生存情況。

ADO指數是評估COPD患者病情的常用指標之一，可從呼吸困難、氣流受限情況等方面評價病情和預后，ADO指數評分越高，則病情越嚴重、預后越差［15］。本研究通過Pearson相關性分析發現血漿NT-proBNP、TWEAK水平與ADO指數呈正相關（P＜0.05），且高血漿NT-proBNP、TWEAK水平、ADO指數評分患者的死亡率顯著高于低水平患者，表明NT-proBNP、TWEAK、ADO指數均可有效評估COPD患者預后狀況，從而指導醫師對高風險患者采用針對性治療，提高生存率。血清指標波動幅度較大，容易受到伴隨疾病、藥物因素、生活習慣、生理狀態等因素影響，如心力衰竭患者的NT-proBNP處于高水平狀態，且隨著嚴重程度的增加，血清水平呈增加趨勢，故而難以準確區分心源性、肺源性引起的呼吸困難，采用聯合評估則可有效評估疾病進展和預后情況［16］。TWEAK通過與成纖維細胞生長因子誘導的早期反應蛋白14特異性結合（Fn14），從而激活下游信號通路，發揮多種生物學效應，如促進成纖維細胞和滑膜細胞生成大量炎癥因子（基質金屬蛋白酶3、單核細胞趨化蛋白-1、多種白細胞介素等），誘導巨噬細胞、中性粒細胞向肺組織浸潤，增加肺組織通透性，引起肺水腫等［17］。ITOIGAWA等［18］研究發現TWEAK可降低支氣管上皮細胞E-鈣黏蛋白表達，增強支氣管上皮細胞的上皮間質轉化，同時伴隨炎癥反應、高氣道反應性，引起氣道纖維化、氣道重塑等，從而加重疾病進展，增加死亡風險。ADO指數中的呼吸困難評分可反映患者呼吸功能、生活質量、精神狀態等，能預測COPD患者未來3年的病死率，針對高ADO指數評分患者則需及時采用藥物、吸氧等方法減輕呼吸困難和疾病狀況等［15］。NT-proBNP、TWEAK、ADO指數均可反映疾病嚴重程度，其中NT-proBNP、TWEAK直接參與疾病的發生、發展，誘導疾病惡化，而ADO指數則直接反應臨床病癥，故而各指標水平越高，則患者病情越嚴重，其死亡風險更高。

綜上所述，TWEAK、NT-proBNP表達情況和ADO指數均是COPD患者生存狀況的獨立危險因素，各指標水平越高則死亡風險越高。