布地奈德聯合硫酸沙丁胺醇治療咳嗽變異性哮喘患兒的效果及預后隨訪研究

陳 丹，胡浚偉，李紅葉

(1 駐馬店市中心醫院兒內一科，駐馬店 463000；2 黃淮學院醫學院內兒科教研室，駐馬店 463000;3 駐馬店市中心醫院，駐馬店 463000)

咳嗽變異性哮喘為特殊類型哮喘，進展為典型性哮喘的可能性較高，嚴重影響患兒生長發育[1]。抗感染治療為咳嗽變異性哮喘的首選療法，吸入性糖皮質激素的抗過敏及抗炎作用較強，能減輕癥狀、減少發作頻率[2]。糖皮質激素吸入治療是咳嗽變異性哮喘的一線治療方案，其中布地奈德吸入氣霧劑為推薦用藥，可通過多種藥理作用減輕過敏反應所致的支氣管阻塞[3]。但有研究發現[4]，單用糖皮質激素吸入治療對部分咳嗽變異性哮喘患兒的效果不甚理想，復發率較高。Carhuamaca-Salvador等[5]研究也顯示，在糖皮質激素吸入基礎上輔以支氣管舒張劑治療，能提高咳嗽變異性哮喘患兒的療效。硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑是一種支氣管擴張劑，主要作用于支氣管平滑肌上的β2腎上腺素能受體。本研究分析了布地奈德聯合硫酸沙丁胺醇治療咳嗽變異性哮喘患兒效果及預后情況。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月～2019年11月本院收治的108例咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對象。納入標準：① 符合咳嗽變異性哮喘的診斷標準者[6]：咳嗽反復或持續發作超過1個月，少痰，運動后加重，經長期抗生素治療無效；氣管舒張劑治療能緩解咳嗽發作；變應原試驗陽性、家族過敏史、個人過敏史；支氣管激發試驗陽性、氣道呈高反應性；排除其他因素所致的慢性咳嗽。② 無哮喘病史者。③ 年齡1～10歲者。④ 病程1～3個月者。排除標準：① 近2個月內有上呼吸道感染史者。② 對本研究藥物過敏者。

采用隨機雙盲對照法將入選患兒分為對照組和治療組，各54例。對照組：女性29例，男性25例；年齡2～10歲，平均年齡(4.68±0.75)歲；病程1～3個月，平均病程(2.05±0.25)個月。治療組：女性22例，男性32例；年齡1～10歲，平均年齡(4.74±0.65)歲；病程1～3個月，平均病程(2.08±0.21)個月。兩組患兒一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。本研究在患兒家屬知情同意下進行，并通過本院倫理委員會批準(倫理批號：2018-0021)。

1.2 治療方法

對照組予以布地奈德吸入氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987，規格：每瓶200撳，每撳含布地奈德0.1 mg)治療，100～400 μg/d，分成2～4次使用，咳嗽癥狀減輕后更改為每日1次，持續治療3個月。治療組在對照組基礎上聯合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.，國藥準字H20150673，規格：每瓶200撳，每撳含沙丁胺醇100 μg)治療，根據患者病情及癥狀，按需使用；患兒急性發作期100 μg/次，每日1次。治療后病情穩定的患兒可考慮停藥；觀察患兒停藥后情況，并定期隨訪觀察。對治療后無效、頻繁發作或復發的患兒，應根據患兒發作頻率和強度，參考治療指南升級治療或越級治療。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效

1.3.2咳嗽評分

于治療前和治療開始后3個月進行，包括日間及夜間咳嗽評分，總分均為6分。日間咳嗽評分按照咳嗽頻率<3次、3～5次、6～10次、>10次分別記為0、1、2、3分。夜間咳嗽評分按照咳嗽程度無、輕微、明顯但活動或睡眠未受影響、嚴重且活動或睡眠受到影響分別記為0、1、2、3分[6]。

1.3.3EOS、IgE水平

于治療前和治療開始后3個月采集兩組患兒靜脈血，用全自動血細胞分析儀檢測嗜酸性粒細胞(eosinophil，EOS)計數，用化學發光法檢測血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平。

1.3.4肺功能

于治療前和治療開始后3個月，用肺功能儀測定兩組第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC。

1.3.5不良反應

觀察并記錄治療期間兩組不良反應發生情況，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等。

原文“V O C s,a Volatile Issue” 載2018年3月28日WBPI-NEWS網站。

1.3.6復發率

隨訪6個月，患兒咳嗽癥狀加重、氣道呈高反應性為復發。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

治療組總有效率(96.30%)高于對照組(81.48%)，有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=54，n(%)

2.2 咳嗽評分

治療前，兩組患兒日間及夜間咳嗽評分比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組日間及夜間咳嗽評分均低于治療前，且治療組低于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前和治療后咳嗽評分比較 分

2.3 EOS、IgE水平

治療前，兩組患兒EOS、IgE水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組EOS、IgE水平均低于治療前，且治療組低于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前和治療后EOS、IgE水平比較

2.4 肺功能

治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于治療前，且治療組高于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前和治療后肺功能比較

2.5 不良反應

兩組治療期間不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間不良反應比較 n=54，n(%)

2.6 復發率

隨訪6個月，治療組復發率(3.70%)低于對照組(18.51%)，有統計學差異(P<0.05)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘可能導致患兒氣道發生不可逆阻塞，近年來其發生率呈上升趨勢，典型哮喘的發病率增加[7]。糖皮質激素是咳嗽變異性哮喘的主要治療手段，可減輕充血，降低毛細血管通透性，抑制組胺、激肽類等炎癥介質的釋放[8]。布地奈德吸入氣霧劑是目前治療小兒咳嗽變異性哮喘療效較好且安全性相對較高的糖皮質激素，進入機體后可產生激素受體復合物，并以二聚體形式進入細胞核，影響基因轉錄及翻譯，發揮生物學效應。布地奈德吸入氣霧劑可通過抑制炎癥因子聚集，減輕基底膜增厚，改善血管通透性，抑制新生血管形成，從而緩解氣道炎癥和氣道高反應性，并可修復受損上皮，促進氣道纖毛再生[9]。此外，還可通過空氣壓縮泵作用促進藥物在小氣道沉積，直接作用于氣道黏膜中的靶細胞，確保藥效發揮，且可避免注射或口服激素所致的全身不良反應，易于患兒配合，促進癥狀緩解，縮短病程[10]。小劑量吸入布地奈德吸入氣霧劑也可阻斷咳嗽變異性哮喘進展，抑制慢性炎癥反應引起氣道損傷[11]。但有研究認為[12]，單用布地奈德吸入氣霧劑難以有效緩解部分咳嗽變異性哮喘患兒的病情。本研究也發現，少數患兒予以布地奈德吸入氣霧劑治療后病情未得到控制，提示其療效仍有待進一步提高。

《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》中指出[13]，兒童咳嗽變異性哮喘的長期治療方案中，除常規應用控制治療藥物外，應根據患兒病情按需應用緩解藥物，以提高患兒病情控制效果。研究證實[14]，短效β2受體激動劑聯合糖皮質激素較單一糖皮質激素吸入治療更有利于咳嗽變異性哮喘患兒病情的控制。周克亮等[15]研究顯示，聯合用藥對咳嗽變異性哮喘患兒病情緩解有良好作用。硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑經霧化吸入后轉變為氣溶膠微粒，可在氣道內快速擴散，促進支氣管擴張和平滑肌舒張，增加纖毛運動頻率，有助于呼吸道內痰液的清除[16]。硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑對EOS和肥大細胞有抑制作用，能抑制炎癥因子釋放，降低咳嗽變異性哮喘的發作頻率[17]。此外，還可抑制氣道黏膜內致痙物的合成與釋放，改善肺部通氣及換氣功能[18]。布地奈德吸入氣霧劑能增強氣道對短效β2受體激動劑的敏感性，硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑能提高受體對類固醇的反應，但無抗炎作用，為二者聯用提供用藥依據。本研究中，治療組總有效率高于對照組。慢性咳嗽是咳嗽變異性哮喘患兒的主要表現，治療組日間及夜間咳嗽評分低于對照組，表明布地奈德吸入氣霧劑聯合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑在咳嗽變異性哮喘治療上有一定優勢，有利于緩解病情，減輕患者癥狀。

咳嗽變異性哮喘是由EOS、IgE共同參與的變態反應性炎癥反應。EOS為變態反應性疾病的重要細胞，參與氣道炎癥反應，導致氣道收縮，增加呼吸道分泌物，加重氣道狹窄[19]。IgE能介導Ⅰ型變態反應，是咳嗽變異性哮喘的常用診斷方式。臨床研究證實[20]，咳嗽變異性哮喘患兒EOS和IgE水平均高于正常兒童，且與哮喘呈正相關。本研究中，兩組治療后EOS和IgE水平均低于治療前，且治療組低于對照組。提示布地奈德吸入氣霧劑和硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑均可降低機體EOS和IgE水平，但聯合用藥更能有效調節機體EOS和IgE表達，進一步證實了聯合用藥的效果。肺功能檢查對咳嗽變異性哮喘患兒診斷及療效評價有重要作用。研究證實[21-22]，大部分患兒存在不同程度的肺功能損傷，以小氣道功能改變為主。本研究中，治療組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC高于對照組，表明聯合用藥更有利于肺功能的改善。

既往研究表明[23]，咳嗽變異性哮喘兒童的復發率較高。長期中小劑量糖皮質吸入治療咳嗽變異性哮喘患兒，能有效防止復發，并可降低其進展至典型哮喘的風險[24]。本研究中，治療組復發率低于對照組，表明聯合用藥能改善預后，預防復發。此外，兩組治療期間惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等不良反應發生率無統計學差異，且均未經特殊處理，上述癥狀逐漸緩解。表明聯合治療不會增加患兒不良反應發生風險，安全性較好。

綜上所述，布地奈德聯合硫酸沙丁胺醇能提高咳嗽變異性哮喘患兒的療效，減輕咳嗽癥狀，改善肺功能，降低復發率，且安全性較好。