用兩種方法對經(jīng)多線治療病情進展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進行治療的效果對比

繆曉東，徐 燃，曹海峰，叢龍飛

（江蘇省如東縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南通 226400）

卵巢癌是一種發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤。此病患者缺乏典型的癥狀，早期診斷其病情較為困難。多數(shù)卵巢癌患者的病情在得到確診時已發(fā)展至晚期[1]。目前，臨床上對晚期卵巢癌患者主要是進行化療。對于經(jīng)多線治療病情進展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者來說，為其尋找一種合適的治療方案十分重要。過去，臨床上主要是采用最佳支持治療方案對此類患者進行治療，但效果欠佳，難以延長其生存期。近年來，臨床上開始嘗試采用分子靶向藥物對經(jīng)多線治療病情進展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進行治療。采用貝伐單抗、核糖聚合酶（PARP）抑制劑等分子靶向藥物對此類患者進行治療雖然可取得一定的效果，但治療的費用較高，對患者造成的經(jīng)濟壓力較大[2-3]。安羅替尼是一種新型的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制（TKI）。在美國，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2015 年12月31 日授予安羅替尼治療卵巢癌的孤兒藥資格認定。在我國，目前安羅替尼已被批準(zhǔn)用于局部晚期惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的三線治療。本文主要是比較用安羅替尼與最佳支持治療方案對經(jīng)多線治療病情進展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進行治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2019 年6 月期間我院腫瘤科收治的24 例經(jīng)多線治療病情進展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者作為研究對象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)組織學(xué)檢查或病理學(xué)檢查被確診患有晚期卵巢癌；體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG）的評分為0 ～2 分；預(yù)計的生存時間＞3 月；采用至少3種化療方案進行治療后病情進展且不能耐受化療；有可測量的病灶；入院時白細胞計數(shù)≥4×109/L，血紅蛋白的水平≥100 g/L，血小板計數(shù)≥100×109/L；腎功能正常；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的水平均低于正常上限值的2.5 倍；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有難以控制的高血壓或蛋白尿；對本研究中所用的藥物過敏；對用藥的依從性差或中途放棄治療；病歷資料缺失。隨機將其分為觀察組（12 例）與對照組（12 例）。觀察組患者的年齡為37 ～68 歲，平均年齡為（56.34±6.47）歲。對照組患者的年齡為40 ～65 歲，平均年齡為（56.60±6.25）歲。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

用安羅替尼對觀察組患者進行治療，其用法是：口服，初始劑量為12 mg/ 次，1 次/d，連續(xù)用藥14 d 后停藥7 d為1 個治療周期。用藥期間若患者出現(xiàn)Ⅲ級～Ⅳ級不良反應(yīng)，需將此藥的用量降至10 mg/ 次，1 次/d，或降至8 mg/ 次，1 次/d。用藥后若患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或其病情進展，需為其停藥。用最佳支持治療方案對對照組患者進行治療，包括對其進行輸血、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持、腹腔閉式引流等治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組患者的近期療效及無進展生存期（PFS）。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）將患者的臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR：治療后患者的靶病灶完全消失，且該療效維持的時間≥1 個月。PR：治療后患者靶病灶的最長徑之和減少＞30%，且該療效維持的時間≥1 個月。SD ：治療后患者靶病灶的最長徑之和減少≤30% 或增加＜20%，且該療效維持的時間≥1 個月。PD：治療后患者靶病灶的最長徑之和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶。病情的客觀緩解率（ORR）=（PR例數(shù)+CR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。病情的控制率（DCR）=（PR例數(shù)+CR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。比較兩組患者在用藥后發(fā)生不良反應(yīng)（如手足皮膚反應(yīng)、惡心嘔吐、疲勞、腹瀉、白細胞減少、高血壓、甲狀腺功能減退等）的情況。按照常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，中文版5.0）中的相關(guān)分級標(biāo)準(zhǔn)將患者的不良反應(yīng)分為Ⅰ級～Ⅴ級，分級越高表示患者的不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 20.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對比兩組患者的近期療效及PFS

觀察組患者的ORR 為25%，對照組患者的ORR 為0%，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的DCR 為58.33%，對照組患者的DCR 為8.33%，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的平均的PFS 為（3.75±2.60）個月，對照組患者的平均的PFS 為（1.63±0.43）個月，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 對比用藥后兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況

用藥后，兩組患者惡心嘔吐、疲勞、腹瀉、白細胞減少、食欲減退及高血壓的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者輕度手足皮膚反應(yīng)和輕度甲狀腺功能減退的發(fā)生率均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表1 對比兩組患者的近期療效及PFS

表2 對比用藥后兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況[例（%）]

3 討論

卵巢癌是一種較為常見的婦科惡性腫瘤。在所有婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的致死率居于首位，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌。此病的發(fā)生與化學(xué)因素、物理因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素及遺傳因素等多種因素有關(guān)[4]。目前，臨床上對晚期卵巢癌患者主要是進行化療。但部分患者對化療不耐受或接受化療后其療效欠佳，因此應(yīng)為其尋找一種更為安全、有效的治療方案。近年來，臨床上開始嘗試對晚期卵巢癌患者進行分子靶向治療。貝伐單抗和PARP 抑制劑是臨床上常用的兩類分子靶向藥物。有研究指出，對鉑類藥物敏感或耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案進行治療能延長其PFS，但未能延長其總生存時間[5]。用PARP 抑制劑治療卵巢癌的效果較好，但其價格昂貴，因此其臨床應(yīng)用受到了一定限制。安羅替尼是由正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的一種新型的多靶點小分子TKI。此藥可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體（FGFR）、c-Kit、Ret 等多個靶點，發(fā)揮抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的作用。一項Ⅰ期臨床試驗證實，安羅替尼具有廣泛的抗腫瘤活性，可用于治療晚期非小細胞肺癌、晚期結(jié)腸腺癌、晚期腎透明細胞癌、晚期軟組織肉瘤、晚期甲狀腺髓樣癌等多種晚期惡性腫瘤[6]。Werner 等[7]研究指出，患者在服用安羅替尼后其不良反應(yīng)的發(fā)生率為100%，但其發(fā)生的不良反應(yīng)均可控。Han 等[8]通過進行ALTER-0303 試驗確定了可預(yù)測安羅替尼活性的循環(huán)生物標(biāo)志物——激活的循環(huán)內(nèi)皮細胞（aCECs）。

本研究的結(jié)果證實，與用最佳支持治療方案對經(jīng)多線治療病情進展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進行治療相比，用安羅替尼對其進行治療的效果更好，能提高其近期療效，延長其PFS，且此藥引起的不良反應(yīng)可控。