心內膜心肌活檢術診斷心肌淀粉樣變性1例

謝安麗 冷晴 田璐 劉偉 管俊

患者，男，59 歲，因反復胸悶氣喘1月余，加重1d 入院，患者1 個月來反復出現胸悶不適，伴有氣喘，夜間陣發性呼吸困難，腹脹伴惡心嘔吐，雙下肢水腫，自訴夜間不能平臥入睡，尿量極少，1d 前患者夜間再次出現胸悶氣喘，為進一步診治于我院就診，擬以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭心功能Ⅳ級收住我院心內科。既往有高血壓20 余年，口服貝那普利10mg qd,血壓控制在130/70mmHg左右；2 型糖尿病20 余年，口服格列齊特60mg qd、二甲雙胍0.5g tid，空腹血糖控制在6.8mmol/L 左右；1年前因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行前降支近段支架植入。

入院查體及輔助檢查：無貧血貌，全身皮膚黏膜無瘀點、瘀斑，頸靜脈無怒張，心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，肝脾肋下未及，雙下肢可凹性水腫。血細胞分析：血紅蛋白148g/L、白細胞4.73×109/L、中性粒細胞3.93×109/L、血小板63×109/L；心肌損傷標志物：肌鈣蛋白10.399ng/ml、B 型鈉尿肽前體7 310pg/ml；肝腎功能：總蛋白57.8g/L、球蛋白23.8g/L、尿素9.28mmol/L、肌酐105μmol/L；超聲心動圖：LVEF 35%，室間隔及左室壁增厚（室間隔15mm，左室壁14mm，參考值6～11mm），輕度肺動脈高壓，心功能減退，少量心包積液；心電圖：竇性心律、完全性左束支傳導阻滯、I 度房室傳導阻滯、肢導聯QRS 低電壓。初步診斷為肥厚性心肌病，為明確心肌病變，指導治療，予完善心肌活檢。手術操作如下：囑患者平臥于手術臺上，碘伏消毒右側頸部，鋪無菌洞巾，1%利多卡因局麻，以Seldinger 法穿刺右頸內靜脈，置入6F 鞘管，透視及床旁超聲引導下將心內膜心肌活檢鉗送至右心室，調整位置使活檢鉗頂端指向室間隔，張開鉗口，接觸室壁后閉合活檢鉗，反復操作，取心肌組織，立即放入甲醛固定液送檢。結果示：心肌組織、肌纖維間及邊緣見伊紅色無結構物（見圖1）。特殊染色：伊紅色無結構物Masson 及剛果紅染色陽性（見圖2），符合淀粉樣變。由于條件限制未行k、λ 染色，但患者淀粉樣變性明確，且外周血有單克隆M 蛋白，故認為其輕鏈型淀粉樣變性成立。進一步完善相關檢查：尿β2-微球蛋白0.37μg/ml，血β2-微球蛋白4.92μg/ml；免疫球蛋白測定：IgA 7.22g/L，LAMB 3.39g/L，IgG、IgM、KAPP 降低；免疫固定電泳：IgA、λ 陽性，M 蛋白9.2；未行游離輕鏈檢測；骨髓涂片（髂后）：骨髓增生活躍，三系增生，漿細胞占9%，建議排除漿細胞腫瘤。骨髓活檢：漿細胞多見。復查骨髓涂片（胸骨）：漿細胞約占23%，可見幼稚及雙核漿細胞，考慮多發性骨髓瘤（MM）。全身骨成像：右側中下肋彌散受限，考慮骨破壞。

圖1 HE 染色切片

圖2 剛果紅染色切片

依據 AL 型淀粉樣變性組織病理診斷標準[1]:該患者剛果紅染色陽性，在偏光顯微鏡下呈蘋果綠雙折光，未及時行電鏡檢查，且由于條件限制未行游離輕鏈（k、λ）抗體免疫組化或熒光檢查，未能明確淀粉樣變性具體分型，但結合患者實驗室檢查、影像學檢查、骨髓穿刺漿細胞比例及骨破壞等結果，最終明確診斷為MM（IgA-λISSⅡ期）、淀粉樣變心臟損害。2019年 2月開始予 PDT（硼替佐米 2.48mg qw，地塞米松 30mg qw，沙利度胺 100mg qn）方案化療，患者胸悶和氣喘癥狀緩解，規律化療 7 個周期，復查免疫球蛋白 IgA 正常；免疫固定電泳：M 蛋白 2.0。2019年 3月病情加重，因血小板低及腎臟損害，調整為 PCD（硼替佐米 2.48mg qw，地塞米松 20mg qw，環磷酰胺 0.4g qw）方案化療 2個周期，患者浮腫較前明顯消退，但心肌及腎臟損害明顯（B 型鈉尿肽前體96 300pg/ml，透析后肌酐163μmol/L），血壓波動在 60～90/40～60mmHg，患者家屬要求出院，2019年 4月15日于家中死亡。

討論MM 是單克隆漿細胞的惡性增殖性疾病。據文獻報道[2]，12%～30%的MM 患者在疾病過程中導致淀粉樣變。MM 并發淀粉樣變指骨髓中分泌單克隆免疫球蛋白的漿細胞克隆性增殖，其游離輕鏈作為淀粉樣纖維素沉積在組織中。MM 并發心肌淀粉樣變常表現為心力衰竭、心絞痛、心律失常、血管栓塞等，本例患者因胸悶、氣喘就診于心內科，予改善心功能對癥處理后，患者癥狀未見明顯好轉，復查B 型鈉尿肽前體呈進行性升高，進一步完善心肌活檢、骨髓涂片等檢查后，最終明確診斷為MM并心肌淀粉樣變。心內科醫生應提高對年齡＞65歲及存在可疑心臟淀粉樣變性臨床癥狀和體征[3]，如乏力、水腫、陣發性夜間呼吸困難、端坐呼吸、周圍神經病變、暈厥、心慌、吞咽困難、舌腫大、紫癜等患者的重視，綜合評估患者身體狀況后，盡早行心肌活檢，明確診斷，標準治療。

心肌活檢是診斷心肌淀粉樣變性的金標準，特征性改變是病理學檢查剛果紅染色呈綠色，偏光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射[4]。但由于MM 繼發心肌損害患者一般情況差，常合并心功能不全甚至其他系統疾病，故取心肌組織活檢存在一定風險，臨床多通過超聲心動圖、心臟MRI、風險較低的腹壁脂肪、腎臟或直腸等部位的病理組織檢查進行輔助診斷。研究表明[5～7]，在透視和超聲引導下行心內膜心肌活檢相對安全，主要并發癥的發生率小于1%，利用現代技術和材料（如6F 和無鞘導管），可以安全地進行左心室活檢，并具有較高的成功率。Tebbe 等[8]研究的57 例行心內膜活檢的患者均無心臟填塞或神經缺陷并發癥。Nobre 等[9]研究的27 例行心內膜活檢的患者中，成功率為100%，25 例無嚴重并發癥，僅有2 例患者出現輕度放射狀痙攣，其中1 例還出現了非持續性室性心動過速。我院心肌活檢技術成熟，該患者盡管存在心功能不全癥狀，但在局麻下通過Seldinger 法穿刺右頸內靜脈，置入6F鞘管行心內膜心肌活檢，術后未見出血等并發癥。故心肌活檢作為心肌淀粉樣變的診斷金標準是安全、可靠的。

關于心肌淀粉樣變性在MM 預后中的影響，目前ISS 分期、R-ISS 分期是臨床上常用的提示MM預后的分期系統，并未將心肌淀粉樣變性納入其中。但有研究表明[10，11]MM 淀粉樣變患者累及心臟，影響預后，且被認為是最大的預后不良因素。如果不及早、有效治療，從心力衰竭開始的中位生存期約為6 個月。本例患者從確診至死亡，生存期為75d，說明MM 并發心肌淀粉樣變預后極差。隨著干細胞、心臟移植和新藥（如達雷妥尤單抗）等新的治療策略的發展，淀粉樣變的預后得到改善，中位生存率提高到5年甚至更長。Gran 等[12]報道的2 例輕鏈型淀粉樣變性累及心臟的患者在注射達雷妥尤單抗后游離輕鏈均快速下降。Roussel 等[13]研究的40 例MM 并發淀粉樣變性的前瞻性多中心二期研究中，心臟受累24 例，在予以達雷妥尤單抗單藥治療6 周期后，中位隨訪26 個月，2年總生存率為74%。所以早期識別和診斷心臟淀粉樣變性，優化治療，提高誘導治療的反應率和緩解率，以減少更多的臟器反應，改善不良預后尤為重要。

綜上所述，對于以心功能不全或心律失常為首發表現的患者，以及MM 患者病程中出現心慌、氣喘等臨床癥狀或者實驗室、影像學檢查提示心肌淀粉樣變性可能，都應綜合評估，早期行安全可靠的心內膜下心肌活檢，從而明確診斷及判斷預后，指導臨床個體化治療。