抑郁癥快感缺乏與獎賞環路改變的研究進展

魏曉倩 王謹敏

抑郁癥（MDD）是一種常見的精神障礙，臨床上常用的抗抑郁藥物對部分患者療效欠佳，需尋求更有效的治療方法。為此需深入了解抑郁癥的病理生理基礎，以便為抑郁癥的治療提供新的策略。快感缺乏是抑郁障礙的一個核心特征，也是亞型重性抑郁發作的一個關鍵診斷標準[1]，并與自殺風險增加[2]和不良預后有關[3]。抑郁癥患者快感缺乏的改善與整體功能的改善顯著相關[4]，也是心理社會功能改善的有力預測因素[5]。獎賞環路的改變是引起快感缺乏的核心機制，快感缺乏的神經生物學中存在腦獎賞系統功能障礙[6]。現就抑郁癥快感缺乏的臨床量表評估、引起大腦獎賞環路的改變及相關機制等方面進行綜述。

1 抑郁癥快感缺乏的量表評估

漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）于1960年編寫[7]，是臨床常用的抑郁癥評估和衡量工具，目前仍廣泛用于臨床及研究。量表中僅第7 項（工作和興趣）對快感缺乏進行間接的不準確評估。同樣廣泛使用的蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）中，也只有第8 個條目（感受不能）接近快感缺乏[8]。研究者嘗試為快感缺乏創建測量工具，如斯奈思-漢密爾頓快感量表（Snaith hamilton pleasure scale，SHAPS）[9]，常用于快感缺乏的評定，該量表共有14 個條目，涵蓋了興趣（條目1、4、9）、社交（條目2、7、8、13、14）、感覺經驗（條目5、6、11、12）以及飲食（條目3、10）四個方面。測評時由患者完成自我評價，以評估其在日常生活中的享樂能力。FCPS 量表[10]（Fawcett clark pleasure capacity scale）專用于測量抑郁癥中的快感缺乏，由36 個條目組成，臨床使用上有一定難度，不如SHAPS 量表簡便。另外，CPAS 量表（Revised chapman physical anhedonia scale）和CSAS 量表（Chapman social anhedonia scale）也用于快感缺失的評估。其中SHAPS 量表效度和信度較好[9]，是臨床和研究中用于測量快感缺乏的有效工具。

2 抑郁癥快感缺乏與獎賞環路的改變

抑郁癥快感缺乏與獎賞環路功能和結構的改變有關。在獎賞和快感缺乏相關的生物學過程中，涉及復雜的大腦結構間的交流，如獎賞的類型、如何評價獎賞，以及人們在獲得或體驗獎賞方面必須做出的選擇，使得理解這些系統之間的相互作用變得更加復雜。盡管如此，神經生物學研究試圖描繪出與獎賞、快感體驗及這些領域相關疾病的結構和機制。其中，有研究在神經生物學水平上強調了多巴胺（DA）在獎賞環路中的作用[11]。盡管非多巴胺能機制也在快感體驗中發揮作用，但多巴胺因其對快感刺激的獎賞預期、學習、動機和對刺激的“渴望”的影響而受到廣泛關注。因此，快感缺乏被認為是一種分子（如多巴胺）和結構層面（如大腦結構）產生的缺陷。

中腦邊緣獎賞環路主要由前額葉皮層（PFC）、伏隔核（NAc）、腹側被蓋區（VTA）、杏仁核（AMY）和海馬（HIP）組成[6，12]。其他腦區，如外側下丘腦（LH）[13]、外側韁核（LHb）[14]和背側紋狀體（DS）[15]也在獎賞環路中發揮重要作用。VTA 是多巴胺能神經元的起源，產生黑質紋狀體、中腦邊緣和中腦皮層通路[16]。黑質紋狀體通路之間的聯系涉及運動控制和習慣形成，而中腦邊緣通路則參與學習、獎賞動機和強化，中腦皮層通路包括對皮層區域的投射，如前扣帶回皮層（ACC）和眶額皮層（OFC），并參與記憶、注意力和執行功能[17]。

對抑郁癥患者進行的神經影像學研究顯示，抑郁癥患者獎賞環路的激活減少，尤其是NAc 和ACC[18]。一些研究表明，在難治性抑郁癥的治療中，深部腦刺激NAc 或ACC 可以改善快感缺乏狀態[19，20]。因此，對抑郁癥快感缺乏的神經生物學基礎的研究已經轉向獎賞系統的核心區域，如VTA和NAc[21]。此外，基于體素的形態計量學（VBM）研究表明，患有快感缺乏的抑郁癥患者背外側PFC（dlPFC）、ACC、OFC 和AMY 中的灰質丟失[22～24]。

患有快感缺乏的抑郁癥患者出現大腦結構改變，提示存在一種明顯的通路模式可以作為抑郁癥狀態或其特征標志，短期或長期內通過抗抑郁治療有可能糾正大腦結構的細微變化。因此，需要對導致大腦獎賞環路改變的病理生理機制有更深入的了解，才能揭示快感缺乏狀態并提供新的治療靶點。

3 獎賞環路改變的機制

3.1 炎癥可能是驅動獎賞環路變化的病理生理途徑之一在MDD 患者中，炎癥生物標志物如細胞因子和C-反應蛋白（CRP）升高[25]。此外，在與動機降低和快感缺乏相關的腦區，外源性注射炎癥性細胞因子或細胞因子誘導劑（如內毒素或疫苗）可改變獎賞相關腦區的激活[26～28]，降低神經活動和多巴胺的釋放。炎癥對獎賞回路的影響是由細胞因子誘導的紋狀體多巴胺釋放減少介導的，可以通過注射多巴胺前體左旋多巴逆轉[29，30]。這些細胞因子誘導的獎賞回路激活的改變與人類和猴子體內動機降低和快感缺乏有關[26，28]。Felger 等[25]通過分析48 例抑郁癥患者靜息狀態下的功能磁共振成像，發現血漿CRP 和炎癥性細胞因子反映的炎癥增加與獎賞相關的大腦區域內的連通性降低有關，并觀察到腹側紋狀體（VS）及腹內側前額皮質（vmPFC）之間的連接性降低與快感缺乏相關。

3.2 壓力是造成獎賞環路改變的另一可能途徑壓力對多種認知（如學習）、情感（如情緒反應）和動機（如追求獎賞的意愿）過程產生巨大的影響[31]。慢性壓力會引起快感缺乏[32，33]，動物實驗研究（如產后剝奪等）表明，暴露于早期逆境中會導致成年大鼠追求獎賞的動機降低[34]。

在研究嚙齒類動物的抑郁和快感缺乏狀態的模型中，大多數以研究慢性應激對自然獎賞的影響為主，如社交互動和蔗糖偏好。遭受社交失敗壓力的小鼠在探索性任務中會表現出類似焦慮的行為，且社交互動和蔗糖偏好均減少[35]。此外，顱內自身刺激（ICSS）也被用來測量快感缺乏，ICSS 閾值升高表明獎賞環路功能降低，而ICSS 閾值降低則表明獎賞尋求增加，慢性社交失敗壓力會導致ICSS 閾值升高[36，37]。

急性和慢性應激對獎賞敏感性有不同程度的影響，急性應激與激發動機和積極應對有關，但嚴重的慢性應激會消除這些行為[38]，導致快感缺乏、焦慮、社交減少和行為絕望[39]。急性應激會增加內側前額葉皮質（mPFC）和VS 中的DA 水平，尤其是NAc[34]；然而，無法控制的慢性應激對中腦邊緣和中腦皮質DA 系統有著截然不同的影響。急性應激增加的多巴胺在NAc 中的傳遞會隨著重復出現的應激而減弱[40]。相反，mPFC 中DA 信號進一步增加，暴露于慢性應激會增強中腦皮層DA 神經元對隨后的急性應激的反應[41]。當壓力源變為慢性且無法控制時，多巴胺能中腦邊緣途徑可能會發生下調并出現快感缺乏行為，增加抑郁癥易感性。

4 不同精神障礙中快感缺乏與獎賞環路的異常

快感缺乏是不同的精神障礙，包括MDD、精神分裂癥（SZ）和雙相情感障礙（BP）患者共有的癥狀之一。

SZ 的臨床特征是陽性癥狀（即幻覺和妄想）、陰性癥狀（即動機和表達缺乏）和認知障礙。Gradin等[42]發現，在預測誤差任務中，MDD 患者的紋狀體和中腦活性降低，而SZ 患者表現為尾狀體、丘腦、島葉、杏仁核和海馬活性降低。患有嚴重快感缺乏的SZ 患者會表現出高度混亂的認知。這些研究表明，SZ 的快感缺乏表型反映了認知障礙和異常刺激處理導致的獎賞系統的“混亂”程度[44]。

BP 患者同樣存在獎賞回路異常，與MDD 患者相比，雙相 I 型障礙（BP-I）患者在獎賞預期過程中左腹外側前額葉（vlPFC）的活性增強[44]，可能反映了BP 中與預期相關的激活增加。磁共振波譜研究的薈萃分析發現，MDD 患者[45]和BP 患者[46]的腦谷氨酸水平分別降低和升高。BP 的獎賞異常可能是由于左vlPFC 活性升高所引起，獎賞處理異常與神經遞質水平異常有關，如谷氨酸可能是BP 相關獎賞功能障礙的一個特征性標志。

5 展望

從快感缺乏提出至今，針對其與神經獎賞環路之間的聯系及研究較多，已發現抑郁癥快感缺乏患者中存在獎賞環路改變，然而抑郁癥的病理生理機制仍無法明確。其原因之一可能是由于快感缺乏不僅在不同精神障礙中皆有表現，在神經生理基礎研究中還涉及相同腦區，尚未發現抑郁癥快感缺乏在獎賞環路中的特征性改變。希望今后隨著研究手段與技術的發展，能夠更深入地對抑郁癥快感缺乏在獎賞環路中的改變進行研究與探討，以闡明快感缺乏在抑郁癥發病中的重要性，研究其對患者治療及預后的影響，以期發現具有特異性的指標以協助診斷，并發現新的抑郁癥治療靶點，從而提高臨床療效。